Studie zum Vergleich der Standardtherapie mit und ohne sequentielle zytoreduktive Intervention für Patienten mit metastasierendem Adenokarzinom des oberen Gastrointestinaltrakts und nicht nachweisbaren zirkulierenden Tumor-Desoxyribonukleinsäure (ctDNA)-Spiegeln (OLIGOMETS)

Einschlusskriterien:

• Hat eine primäre Diagnose von AJCC 8. Ausgabe Stadium IV Ösophagus- oder gastroösophagealem Adenokarzinom, Magenadenokarzinom, Pankreasadenokarzinom, intrahepatischem Cholangiokarzinom, extrahepatischem Cholangiokarzinom, Gallenblasenadenokarzinom, Duodenal- und Ampullenadenokarzinom.

  a) Alle Teilnehmer müssen eine bestätigte histologische Diagnose des Primärtumors haben, die bei Bedarf retrospektiv von einem Radiologen bestätigt werden kann.

• Hat einen Primärtumor, der lokal resektabel sein muss oder definitiv behandelt werden kann. Zu den Primärtumoren gehören Ösophagus-, Magen-, Duodenal-, Ampullen-, Pankreas-, Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom. Primärtumore sollten resektabel oder mit konsolidierender Strahlentherapie oder ablative Therapie wie Mikrowellenablation oder transarterielle Chemo/Radioembolisation (Cholangiokarzinome) behandelbar sein.

• Hat eine begrenzte (2 Stellen) metastatische Erkrankung, die zum Zeitpunkt der Diagnose als vollständig resektabel oder mit kurativer Absicht behandelbar bestimmt wurde (siehe SOE). Dies beinhaltet:

  1. Bis zu fünf Lungenmetastasen, die für eine Keilresektion (maximal drei Keilresektionen) oder Lobektomie (einzelne Lobektomie) oder konsolidierende Strahlung/ablative Therapie geeignet sind
  2. Bis zu fünf Lebermetastasen, die für eine Hepatektomie (Segmentektomie, Sektorektomie, Sectorektomie, geringe Hepatektomie, nicht mehr als drei Segmente), Keilresektion geeignet sind, die mindestens 40% des Leberparenchyms nach Resektion basierend auf dem zukünftigen Leberrest oder einer Kombination aus partieller Hepatektomie und Mikrowellenablation oder transarterieller Radioembolisation (TARE) erfordert.
  3. Lymphatische Metastasen, die resektabel oder intervenierbar sind (begrenzt auf nur zwei nicht-regionale Stellen) (siehe Anhang 3).
  4. Resektable Peritonealer Erkrankung mit einem PCI von ≤6 und der Fähigkeit, eine CC0-Zytoreduktion zu erreichen.
  5. Fernmetastasen müssen auf zwei der oben genannten Stellen (a-d) begrenzt sein.
  6. Wenn sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen vorhanden sind (a, b), werden insgesamt fünf Läsionen als oligometastatisch betrachtet.
• Patienten mit resezierten Primärtumoren können eingeschlossen werden, wenn sie mindestens sechs Monate nach Abschluss der Behandlung des Primärtumors mit kurativer Absicht mit Oligometastasen auftreten.
• Hat eine angemessene Organfunktion, wie unten beschrieben (siehe Anhang 4); alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienintervention durchgeführt werden.
• Patienten müssen zwei übereinstimmende negative Gewebe-informierte ctDNA-Tests gemessen zu unterschiedlichen Zeitpunkten und mit dem zweiten innerhalb von 45 Tagen vor der Einschreibung gehabt haben.
• Patienten müssen mindestens 4 Monate vorherige wirksame systemische Therapie gehabt haben.
• Hat Hämoglobin ≥ 8 g/dL.
• Hat ANC ≥ 1500/µL.
• Hat Thrombozytenzahl ≥ 75000/µL.
• Hat Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der oberen Grenze des Normalwerts (ULN).
• Hat Aspartat-Aminotransferase (AST) & Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5-fache ULN.
• Hat Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min.
• Patient, der mindestens 18 Jahre alt ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung und weniger als 81 Jahre alt ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung.
• Hat einen ECOG-Leistungsstatus-Score 0-1 (siehe Anhang 6) zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Behandlungsperiode und für mindestens 95 Tage nach Abschluss, entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um jegliche Studienintervention(en) zu eliminieren, Verhütung (Barriere-Verhütung, Enthaltsamkeit) zu verwenden und während dieses Zeitraums auf die Spende von Sperma zu verzichten.
• Eine weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und zustimmt, während der Behandlungsperiode und für mindestens 95 Tage nach Abschluss Verhütung (hormonelle, Barriere-Verhütung oder Enthaltsamkeit) zu verwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.

Einwilligung nach Aufklärung

• Der Teilnehmer (oder gesetzlich vertretungsberechtigter Vertreter, falls zutreffend) gibt eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung für die Studie. Der Teilnehmer kann auch eine Einwilligung für die Stiftung für Blutforschung (FBR) geben. Der Teilnehmer kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne an der FBR teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• Hat einen positiven Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor Randomisierung oder Behandlung. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, wird ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich sein.

Hinweis: Falls zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienintervention 3 Tage vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und muss negativ sein, damit der Teilnehmer mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.

• Hat Hypoxie, definiert durch Pulsoximeter-Lesung <92% in Ruhe oder erfordert intermittierende oder chronische zusätzliche Sauerstoffzufuhr.
• Hat unter der aktuellen Linie der systemischen Therapie eine progressive Erkrankung entwickelt.
• Hat einen bekannten zusätzlichen malignen Tumor, der fortschreitet oder innerhalb der letzten drei Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z.B. Brustkarzinom, Zervixkarzinom in situ), die eine potenziell kurative Therapie durchlaufen haben, sind nicht ausgeschlossen.

• Hat bekannte ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Hat bekannte ossäre Metastasen.
• Hat klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten ab Behandlungsbeginn oder New York Heart Association Klasse III oder IV kongestiver Herzinsuffizienz. Medikamentös kontrollierte Arrhythmie, die unter Medikation stabil ist, ist erlaubt.
• Hat schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als SBP ≥150mmHg und/oder DBP ≥90mmHg.
• Hat mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Hat eine bekannte psychiatrische Störung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
• Ist nicht in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken oder hat eine gastrointestinale Störung, die die Absorption beeinflusst (schwere Dysphagie, Darmobstruktion, Malabsorption).
• Hat bekannten malignen Pleuraerguss oder vorherigen malignen Erguss, der zum Zeitpunkt der Einschreibung zuvor behandelt wurde.
• Hat histologische Subtypen, die nicht in den Einschlusskriterien enthalten sind (einschließlich Ösophagus-Plattenepithelkarzinom, gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore, hepatozelluläres Karzinom, etc.).
• Hat einen Primärtumor, der nicht für die in Abschnitt 3 aufgeführten Behandlungsmodalitäten geeignet ist.
• Hat einen Albuminspiegel von weniger als 3,0 g/dL trotz angemessener Ernährungstherapie. Diagnostische Bewertungen
• Hat nachweisbares ctDNA zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Hat eine aktive Infektion, die systemische Therapie erfordert.
• Hat bekannte aktive TB/COVID-Infektion.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält chronische systemische Steroidtherapie (Dosierung über 10mg täglich Prednison-Äquivalent) oder jede andere Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Ist schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der projizierten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 95 Tage nach der letzten Studienintervention, Kinder zu zeugen oder zu gebären.
• Unfähigkeit, Chemotherapie und/oder Chirurgie und/oder Strahlentherapie und/oder ablative Verfahren aufgrund medizinischer/Versicherungsgründe zu erhalten.
• Erfordert Notfallchirurgie aufgrund von Blutung, Perforation oder Obstruktion.