Forsøg, der sammenligner standard behandling med og uden sekventiel cytoreduktiv intervention til patienter med metastatisk forgut-adenokarcinom og umålelige niveauer af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) (OLIGOMETS)

Inklusionskriterier:

• Har en primær diagnose af AJCC 8. udgave Stadium IV øsofagus- eller gastroøsofagusadenokarcinom, maveadenokarcinom, pankreasadenokarcinom, intrahepatisk kolangiokarcinom, ekstrahepatisk kolangiokarcinom, galdeblareadenokarcinom, duodenalt og ampullært adenokarcinom.

  a) Alle deltagere skal have en bekræftet histologisk diagnose af den primære tumor, som kan bekræftes retrospektivt af en radiolog om nødvendigt.

• Har en primær tumor, der skal være lokal ressekabel eller kan behandles definitivt. Primære tumorer inkluderet er øsofagus-, mave-, duodenalt, ampullært, pankreas-, kolangiokarcinom og galdeblærecarcinom. Primære tumorer bør være resekable eller behandles med konsoliderende stråleterapi eller ablativ terapi såsom mikrobølgeablation eller transarteriel kemo/radioembolisering (kolangiokarcinomer).

• Har begrænset (2 steder) metastatisk sygdom, der vurderes at være fuldstændig ressekabel eller behandles med kurativ hensigt (se SOE) på diagnosetidspunktet. Dette inkluderer:

  1. Op til fem lunge metastaser, der er egnede til wedge-resektion (maksimalt tre wedge-resektioner) eller lobektomi (enkelt lobektomi) eller konsoliderende stråle-/ablativ terapi
  2. Op til fem lever metastaser, der er egnede til hepatektomi (segmentektomi, sektionektomi, sektorektomi, mindre hepatektomi, ikke mere end tre segmenter), wedge-resektion, der kræver mindst 40% af leverparenkym efter resektion baseret på fremtidig leverrest eller en kombination af partiel hepatektomi og mikrobølgeablation eller transarteriel radioembolisering (TARE).
  3. Lymfeknude metastaser, der er resekable eller interventionelle (begrænset til kun to ikke-regionale steder) (se Bilag 3).
  4. Resekabel peritonealsygdom med en PCI på ≤6 og evne til at opnå en CC0 cytoreduktion.
  5. Fjernmetastaser skal være begrænset til to af de ovennævnte steder (a-d).
  6. Hvis både lunge- og levermetastaser er til stede (a, b), vil i alt fem læsioner blive betragtet som oligometastatiske.
• Patienter med resekerede primære tumorer kan inkluderes, hvis de præsenterer med oligometastaser mindst seks måneder efter afslutningen af behandling af primær tumor med kurativ hensigt.
• Har tilstrækkelig organfunktion, som beskrevet nedenfor (se Bilag 4); alle screening laboratorieprøver bør udføres inden for 30 dage før den første studieintervention.
• Patienter skal have haft to overensstemmende negative vævsbaserede ctDNA-test målt på forskellige tidspunkter, hvor den anden er inden for 45 dage før indskrivning.
• Patienter skal have mindst 4 måneders tidligere effektiv systemisk terapi.
• Har hemoglobin ≥ 8 g/dL.
• Har ANC ≥ 1500/µL.
• Har trombocytantal ≥ 75000/µL.
• Har totalt bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normale grænse (ULN).
• Har aspartataminotransferase (AST) & alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 gange ULN.
• Har kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
• Patient, der er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke og mindre end 81 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har en ECOG performance status score 0-1 (se Bilag 6) på randomiseringstidspunktet.
• En mandlig deltager skal acceptere at anvende prævention (barriereprævention, afholdenhed) i behandlingsperioden og i mindst 95 dage efter afslutning, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver studieintervention(er), og afholde sig fra at donere sæd i denne periode.
• En kvindelig deltager i fødedygtig alder er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og accepterer at anvende prævention (hormonel, barriereprævention eller afholdenhed) i behandlingsperioden og i mindst 95 dage efter afslutning. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Informeret Samtykke

• Deltageren (eller lovligt acceptabel repræsentant, hvis relevant) giver skriftligt informeret samtykke til studiet. Deltageren kan også give samtykke til Foundation for Blood Research (FBR). Deltageren kan dog deltage i hovedstudiet uden at deltage i FBR.

Eksklusionskriterier:

• Har en positiv urin graviditetstest inden for 3 dage før randomisering eller behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum graviditetstest være påkrævet.

Bemærk: I tilfælde af at der er gået 3 dage mellem screening graviditetstesten og den første dosis af studieintervention, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ for at deltageren kan begynde at modtage studiemedicin.

• Har hypoksi defineret ved pulsoximeter aflæsning <92% i hvile eller kræver intermitterende eller kronisk supplerende ilt.
• Har udviklet progressiv sygdom på den nuværende linje af systemisk terapi.
• Har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste tre år.

Bemærk: Deltagere med basalcellecarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden eller carcinoma in situ (f.eks. brystcarcinom, cervikal cancer in situ), der har gennemgået potentielt kurativ terapi, er ikke udelukket.

• Har kendt CNS metastase og/eller carcinomatøs meningitis.
• Har kendt knoglemetastase.
• Har klinisk signifikant hjertesygdom, inklusiv ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder fra behandlingsstart, eller New York Heart Association Klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt. Medicinsk kontrolleret arytmi stabil på medicin er tilladt.
• Har dårligt kontrolleret hypertension defineret som SBP ≥150mmHg og/eller DBP ≥90mmHg.
• Har moderat til svær leversvigt (Child-Pugh B eller C).
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugsforstyrrelse, der vil forstyrre samarbejdet med studiekravene.
• Er ude af stand til at synke oralt administreret medicin eller har en mave-tarmforstyrrelse, der påvirker absorption (svær dysfasi, tarmobstruktion, malabsorption).
• Har kendt malign pleuraeffusion eller tidligere malign effusion tidligere behandlet på indskrivningstidspunktet.
• Har histologiske undertyper ikke inkluderet i inklusionskriterierne (inklusive øsofagus planocellulært carcinom, gastroenteropankreatiske neuroendokrine tumorer, hepatocellulært carcinom, etc.).
• Har en primær tumor, der ikke er egnet til behandlingsmodaliteterne anført i afsnit 3.
• Har albumin niveau mindre end 3,0 g/dL på trods af passende ernæringsmæssig støtte. Diagnostiske Vurderinger
• Har påviselig ctDNA på indskrivningstidspunktet.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har kendt aktiv TB/COVID infektion.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (dosering overstiger 10mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunosuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af studieinterventionen.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller fædre børn inden for den forventede varighed af studiet, startende med screeningsbesøget gennem 95 dage efter den sidste studieintervention.
• Ude af stand til at modtage kemoterapi og/eller kirurgi og/eller stråleterapi og/eller ablative procedurer på grund af medicinske/forsikringsmæssige årsager.
• Kræver akut kirurgi på grund af blødning, perforation eller obstruktion.