Studien zur linksventrikulären Dysfunktion (SOLVD)

HINTERGRUND:

Ungefähr zwei Millionen Amerikaner leiden an Herzversagen. Da bekannt ist, dass die Prävalenz von Herzinsuffizienz mit zunehmendem Alter zunimmt, ist zu erwarten, dass Verbesserungen der durchschnittlichen Lebenserwartung das Ausmaß des Problems in den nächsten Jahrzehnten verstärken werden. Während Fortschritte in der Behandlung von Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit und der chirurgischen Behandlung angeborener und Herzklappenerkrankungen zu einer Verlängerung des Überlebens geführt haben, entwickeln viele dieser Patienten im späteren Leben letztendlich eine Herzinsuffizienz.

Die Therapie der Herzinsuffizienz hat einen rasanten Wandel erfahren. Bis in die frühen 1970er Jahre waren Digitalis und Diuretika die Haupttherapie bei Patienten mit akuter und chronischer Herzinsuffizienz. Der Einsatz von Digitalis bei Patienten mit Herzinsuffizienz als Folge einer ischämischen Herzerkrankung und bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Insuffizienz nicht-ischämischen oder ischämischen Ursprungs war jedoch umstritten.

Kontroversen über die akuten und langfristigen Auswirkungen von Digitalis führten zur Einführung verschiedener alternativer und ergänzender Therapieansätze für Patienten mit Herzinsuffizienz. Mitte der 1980er Jahre stand ein breites Spektrum an Vasodilatatoren zur Verfügung. Auch neue, damals inotrope Wirkstoffe fanden als Alternativen oder Ergänzungen zur Digitalis-Gabe Anwendung. Obwohl gezeigt wurde, dass alle diese Medikamente bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einen gewissen Nutzen haben, gab es nur unzureichende Informationen über die langfristigen hämodynamischen Wirkungen einiger dieser Medikamente und praktisch keine Informationen über ihre Auswirkungen auf das Überleben.

Die Erkenntnis, dass Patienten mit Herzinsuffizienz häufig einen erhöhten peripheren Gefäßwiderstand aufweisen, führte zur Einführung einer gefäßerweiternden Therapie. Von den Vasodilatatoren schienen die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer am vielversprechendsten zu sein, da gezeigt wurde, dass sie einigen der wichtigsten nachteiligen hormonellen und vasokonstriktorischen Mechanismen entgegenwirken, Symptome lindern, die Herzdilatation nach einem Myokardinfarkt verringern und die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern und Auswurffraktion.

SOLVD wurde 1986 in erster Linie ins Leben gerufen, um die Wirkung von Enalapril, einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, zu bewerten. Zwei Überlegungen beeinflussten das Design von SOLVD: Es war möglich, dass eine medikamentöse Behandlung bei Patienten, die bereits an einer manifesten Herzinsuffizienz litten, möglicherweise nicht so vorteilhaft war wie der Beginn einer Behandlung bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion. Eine frühzeitige Behandlung solcher asymptomatischer Patienten könnte weniger vorteilhaft sein, da der Patient möglicherweise keine messbare Aktivierung der Renin-Angiotensin-Achse aufweist.

Die Ausschreibung wurde im August 1984 veröffentlicht, die ersten Auszeichnungen erfolgten im Juli 1985. Eine zweite Ausschreibung für weitere klinische Zentren wurde im März 1985 veröffentlicht.

DESIGN-NARRATIVE:

Beide Studien waren randomisiert und doppelblind. Vor der Randomisierung erhielten alle Patienten zwei Wochen lang Enalapril und Placebo, um eine frühzeitige Erkennung von nicht konformen Patienten, solchen, die das Medikament nicht vertragen, und solchen mit frühen Nebenwirkungen zu ermöglichen. Nach Abschluss der Vor-Randomisierungsphase wurden die Teilnehmer mithilfe einer permutierten Block-Randomisierung in jedem der klinischen Zentren Enalapril oder Placebo zugeteilt. Nachuntersuchungen waren zwei und sechs Wochen nach der Randomisierung und dann vier, acht und zwölf Monate geplant. Danach waren Klinikbesuche in Abständen von vier Monaten geplant. Die Patienten wurden mindestens zwei Jahre und höchstens fünf Jahre lang beobachtet. Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Gesamtmortalität. Zu den sekundären Endpunkten gehörten kardiovaskuläre Mortalität, plötzlicher Tod aufgrund einer sich verschlimmernden Herzinsuffizienz, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Notwendigkeit einer Herztransplantation und Lebensqualität. Das Auftreten einer Herzinsuffizienz war ein weiteres Ergebnis der Präventionsstudie. Sieben Teilstudien wurden unter Teilgruppen der Teilnehmer durchgeführt und umfassten: diastolische Funktion; Echokardiographie; Übung; neurohumoral; Lebensqualität; Radionuklid; plötzlicher Tod. Die Patientenrekrutierung begann im Juli 1986. Die Rekrutierung für die Behandlungsstudie endete sechs Monate früher als geplant im Februar 1989 und die Nachbeobachtung endete im Februar 1991. Der Präventionsprozess beendete die Rekrutierung im April 1990 und schloss die Nachuntersuchung im Juli 1991 ab. Die Datenanalyse wurde bis November 1994 fortgesetzt.

Die Studie umfasste auch ein Register, in das 6.300 Patienten aufgenommen wurden, um den Einfluss einer Reihe von Patientenmerkmalen auf die Mortalität zu untersuchen. Achtzehn der klinischen Zentren nahmen teil. Die Daten wurden von aufeinanderfolgenden Patienten mit einer Ejektionsfraktion von weniger als 0,45 gesammelt oder mit radiologischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz über einen Zeitraum von zwölf Monaten. Nach einem Jahr wurde der Vitalstatus des Patienten per Post und, falls erforderlich, durch telefonische Nachuntersuchung ermittelt. Bis Mai 1990 war die einjährige Nachbeobachtung aller Registerpatienten abgeschlossen. Die längerfristige Nachverfolgung erfolgte über den National Death Index.