Vergleich von Tricor, Avandia oder Gewichtsverlust mit niedrigeren kardiovaskulären Risikofaktoren bei Menschen mit hohen Triglyceriden.

Es wurde geschätzt, dass etwa ¼ der US-Bevölkerung das Insulin-Resistenz-Syndrom (IRS) hat. Die Vorstellung, dass Insulinresistenz und kompensatorische Hyperinsulinämie zu einer Ansammlung von Anomalien führen, die das CVD-Risiko erhöhen, wurde erstmals 1988 eingeführt, und im Mittelpunkt der identifizierten Veränderungen stand eine Dyslipidämie, die durch hohe Plasmatriglyceride (TG) und niedriges High-Density-Lipoprotein-Cholesterin ( HDL-C)-Konzentration. Das mit dem IRS assoziierte atherogene Lipoproteinmuster hat sich dahingehend erweitert, dass es eine verstärkte postprandiale Lipämie und kleinere und dichtere Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Partikel umfasst. Diese Veränderungen des Lipoproteinstoffwechsels wurden nicht nur mit Insulinresistenz und kompensatorischer Hyperinsulinämie in Verbindung gebracht, sondern auch als erhöhtes CVD-Risiko identifiziert. Die Aussagekraft der mit dem IRS verbundenen Dyslipidämie wird durch Berichte verstärkt, dass das Verhältnis der TG/HDL-C-Konzentration im Plasma ein ebenso aussagekräftiger Prädiktor für CVD ist, wenn nicht sogar mehr, als das konventionellere Verhältnis der Gesamtplasmacholesterin/LDL-C-Konzentration. und Beweise aus der Copenhagen Male Study der Wechselwirkung zwischen den Plasma-TG- und HDL-C-Konzentrationen, "konventionellen" CVD-Risikofaktoren und CVD-Ereignissen. Insbesondere diese letztgenannten Forscher konnten in einer prospektiven Studie (11) zeigen, dass CVD-Ereignisse wesentlich abgeschwächt wurden bei: 1) Rauchern; 2) Patienten mit Bluthochdruck; 3) Personen mit einer hohen LDL-C-Konzentration; und 4) Personen, die sesshaft waren; solange sie zum niedrigsten Drittel der Bevölkerung mit dem niedrigsten TG/HDL-C-Konzentrationsverhältnis gehörten und vermutlich insulinempfindlich waren. Umgekehrt, wenn sie sich im Tertil mit dem höchsten Plasma-TG/HDL-C-Konzentrationsverhältnis befanden und vermutlich insulinresistent waren, hatten sie einen signifikanten Anstieg von CVD-Ereignissen, wenn die vier konventionellen CVD-Risikofaktoren nicht evaluiert wurden.

Ein offensichtlicher alternativer therapeutischer Ansatz zur Verringerung des CVD-Risikos bei Patienten mit IRS wäre die Verabreichung einer Thiazolidindion (TZD)-Verbindung, um den Grunddefekt des Syndroms direkt zu behandeln. Basierend auf unseren eigenen Ergebnissen mit Rosiglitazon (ROSI) bei mehreren unterschiedlichen Patientenpopulationen waren Verbesserungen der Insulinsensitivität jedoch nicht mit einer signifikanten Verbesserung der Dyslipidämie verbunden. Beispielsweise verbesserten sich in einer neueren Studie (unveröffentlicht) an mit ROSI behandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes weder die Plasmakonzentrationen von TG (358 bis 347 mg/dl) noch von HDL-C (40 bis 42 mg/dl), und beide Gesamt- ( Die Konzentrationen von 215 bis 239 mg/dL und LDL-C (118-142 mg/dL) stiegen tatsächlich an. Da die Patienten in dieser Studie mit der Behandlung insulinempfindlicher wurden und über den Tag niedrigere Plasmaglukose-, Insulin- und freie Fettsäurekonzentrationen aufwiesen, ist der Grund für das Fehlen einer vorteilhaften Wirkung von ROSI auf den Lipoproteinstoffwechsel nicht klar. Angesichts der Belege für die Bedeutung der Dyslipidämie bei der Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei insulinresistenten Personen erscheint es andererseits vernünftig, die Vorstellung in Frage zu stellen, dass TZD-Verbindungen den vorteilhaftesten Ansatz zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei dyslipidämischen Patienten mit IRS darstellen.

Vor diesem Hintergrund schlagen wir vor, eine Studie zu initiieren, in der insulinresistente Personen mit der für IRS charakteristischen Dyslipidämie randomisiert einer Behandlung mit Fenofibrat, ROSI oder Gewichtsverlust zugeteilt werden und die Wirkung dieser drei Behandlungen auf CVD-Risikofaktoren verglichen werden. Es wird postuliert, dass, obwohl sich die Insulinresistenz durch die ROSI-Behandlung in größerem Maße verbessern wird, das atherogene Lipoproteinprofil, von dem bekannt ist, dass es IRS und CVD verbindet, sich nur nach der Behandlung mit Fenofibrat signifikant verbessern wird und die Auswirkungen von Gewichtsverlust beides beeinflussen können.