Org 24448 (Ampakine) für kognitive Defizite bei Schizophrenie

Bei dieser Studie handelt es sich um eine achtwöchige, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppen-Studie mit fester Dosis, in der zwei Dosen des positiven Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionsäure (AMPA)-Rezeptormodulators, Org 24448, verglichen werden , zusätzlich zu einer stabilen Dosis atypischer Antipsychotika bei 135 Patienten mit Schizophrenie, die an sieben Standorten untersucht wurden. Der primäre Endpunkt für diese Studie ist ein zusammengesetzter Score, der aus der kognitiven MATRICS-Batterie abgeleitet wird. Messungen der psychiatrischen Symptome und Funktionsfähigkeit sind sekundäre Endpunkte. Da frühere Studien an Tieren und Menschen mit diesem und anderen AMPA-Modulatoren anhaltende kognitive Vorteile festgestellt haben, wird diese Studie auch die klinischen Bewertungen bei der Nachuntersuchung vier Wochen nach Abschluss der Studienmedikation wiederholen.

Hauptziel:

1. Vergleichen Sie die Wirkungen einer achtwöchigen Studie mit Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID und Placebo auf die kognitive Funktion, wie sie mit der kognitiven MATRICS-Batterie bewertet wurde.

   Sekundäre Ziele:

2. Vergleichen Sie die Wirkungen einer achtwöchigen Studie mit Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID und Placebo auf das Funktionsniveau, gemessen durch SCoRS und UPSA.
3. Vergleichen Sie die Wirkungen von Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID und Placebo auf die Gesamtsymptome, gemessen an der BPRS-Gesamtsumme, psychotischen Symptomen, gemessen an den BPRS-Positivsymptomelementen, und negativen Symptomen, gemessen an der SANS-Gesamtzahl.

4. Bewerten Sie die Verträglichkeit von Org 24448 250 mg BID und 500 mg BID im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand der Nebenwirkungs-Checkliste, AIMS, SAS, Studienabschlussraten und Häufigkeit abnormaler Laborwerte.

   Tertiäres Ziel:

5. Bewerten Sie die Persistenz der Auswirkungen auf die klinischen Bewertungen 4 Wochen nach Abschluss der 8-wöchigen Studie.

Methoden:

Studienorte: Diese Studie wird vom Studien-PI, Dr. Goff, und der TURNS Treatment Management Unit unter der Leitung von Dr. Buchanan koordiniert. Die Patienten werden aus dem Massachusetts General Hospital und dem Massachusetts Mental Health Center in Boston rekrutiert (Dr. Goff), das Lemuel Shattuck Hospital und das Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), das Nathan Kline Institute (Drs. Javitt und Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky und Barch), dem Maryland Psychiatric Research Center (Drs. Buchanan und Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy und Keefe), der University of California in Los Angeles (Drs. Marder und Green) und der Columbia University (Drs. Liebermann und Kimhy). TURNS ist ein vom NIMH finanzierter Vertrag zur Bewertung neuer Verbindungen zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bei Schizophrenie (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Das Datenmanagement wird von der Clinical Trials Data Management Unit des Nathan Kline Institute unter der Leitung von Jim Robinson, M.S. durchgeführt, und die statistische Analyse wird von Dr. Robert McMahon vom Maryland Psychiatric Research Center durchgeführt. Org 24448 und passende Placebo-Kapseln werden von Organon Pharmaceuticals bereitgestellt. Laboruntersuchungen werden von Quest Diagnostics durchgeführt.

Probanden: Zu den Probanden gehören 135 stationäre oder ambulante Patienten mit Schizophrenie, die mindestens 8 Wochen lang mit einer stabilen Dosis eines anderen atypischen Antipsychotikums als Clozapin behandelt wurden. Vor der Aufnahme wird festgestellt, dass der Kliniker die Dosis des Antipsychotikums optimiert und das Medikament mindestens 4 Wochen lang in einer konstanten Dosis gehalten hat. Diagnosen werden anhand der SCID bestätigt. Patienten werden wegen schwerwiegender medizinischer Erkrankungen, Anfallsleiden, Drogenmissbrauch oder Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben, ausgeschlossen. Da unsere Haupthypothese lautet, dass Org 24448 die Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistung verbessert, müssen die Patienten in der Lage sein, die neuropsychologische Batterie zu vervollständigen, aber für die Aufnahme ist keine Mindestschwelle für kognitive Beeinträchtigungen erforderlich.

Screening: Die Diagnose Schizophrenie wird von einem Forschungspsychiater unter Verwendung einer modifizierten Version des strukturierten klinischen Interviews für DSM IV (SCID) bestätigt. Die BPRS, SANS, CDRS und SAS werden verwaltet, um zu überprüfen, ob die Einschlusskriterien erfüllt sind. Eine körperliche Untersuchung, einschließlich einer neurologischen Untersuchung, wird durchgeführt, und es werden Anamnese, Vitalfunktionen (Gewicht, Herzfrequenz, Mundtemperatur, Blutdruck im Sitzen und Stehen) und demografische Informationen erhoben. Die Laboruntersuchungen umfassen Standard-Screening-Bluttests: Elektrolyte, Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Nüchternglukose, Leberenzyme, T4, Kalzium, Phosphat, Magnesium, Albumin und komplettes Blutbild (CBC) mit Differenzial- und Thrombozytenzahl. Bei allen prämenopausalen Frauen wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Eine routinemäßige Urinanalyse, Drogenscreening, EKG und EEG mit Hyperventilation und Photostimulation werden ebenfalls durchgeführt. Bei den Screening-Besuchen werden alle Daten gesammelt, die zur Erfüllung der Einschluss- und Ausschlusskriterien erforderlich sind, mit Ausnahme der Leistung bei der MATRICS-Batterie und WTAR, die als Basismessung in Woche 1 der Stabilisierungsphase verabreicht werden, um Übungseffekte zu minimieren. Darüber hinaus müssen die Probanden weiterhin Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Symptombewertung zu Beginn der Studie erfüllen, die nach Abschluss der Stabilisierungsphase (Stabilisierungswoche 2) durchgeführt wird.

Stabilisierungsphase: Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt und das Screening abgeschlossen wurde, treten die Probanden in eine zweiwöchige, einfach verblindete Plazebo-Einleitungs-Stabilisierungsphase ein. Placebo wird in Form von zwei Kapseln zweimal täglich in Blisterpackungen verabreicht, die mit denen identisch sind, die während der randomisierten, doppelblinden Behandlungsphase verwendet werden. Baseline-Bewertungen werden während der Stabilisierungsphase durchgeführt und die Einhaltung der Studienmedikation wird bewertet. In Woche 2 der Stabilisierungsphase wird Plasma zur Bestimmung der antipsychotischen Konzentrationen gewonnen. Die Plasmaprobe wird als Talspiegel entnommen. Diese Phase soll das Ansprechen auf Placebo während der doppelblinden Behandlungsphase verringern, den Abschluss von Baseline-Beurteilungen ermöglichen und den Prüfärzten die Möglichkeit bieten, potenzielle Probleme mit der Compliance zu identifizieren und zu lösen.

Die MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), der Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), die Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) und die Performance-Based Skills Assessment (UPSA) der University of California San Diego (UCSD) werden bei abgeschlossen Stabilisierungswoche 1; die klinischen Skalen (beschrieben unter "Assessments") werden in der Stabilisierungswoche 2 abgeschlossen.

Doppelblinde Phase: Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert zu Placebo, Org 24448 250 mg BID oder Org 24448 500 mg BID, verabreicht in identisch aussehenden Kapseln für acht Wochen. Das Studienmedikament wird wöchentlich in Blisterpackungen mit Placebo oder Org 24448 250-mg-Kapseln nach Abschluss der Stabilisierungsphase (Stabilisierungswoche 2 und Baseline-Bewertungen) abgegeben. Im Falle eines verpassten Termins erhalten die Probanden drei zusätzliche Tage Medikamente. Alle Probanden werden zweimal täglich zwei Kapseln einnehmen. Die antipsychotische Dosis bleibt während der Studie unverändert. Die Patienten werden gebeten, ihre vorherige Blisterpackung zu jedem Besuch mitzubringen; eine Zählung der verbleibenden Kapseln wird durchgeführt und aufgezeichnet. Die Patienten werden in Woche 12, vier Wochen nach Abschluss der doppelblinden Studie, zur Nachsorge zurückkehren. Die Prüfärzte können die morgendliche (AM) Dosis des Studienmedikaments um eine Kapsel (250 mg) reduzieren, falls dies aufgrund einer schlechten Verträglichkeit erforderlich ist. Die Probanden können mit der reduzierten Dosis fortfahren oder der Prüfarzt kann nach einer Woche versuchen, die volle Dosis (zwei Kapseln BID) wieder aufzunehmen. Wenn die reduzierte Dosis (drei Kapseln täglich) nicht vertragen wird, werden die Probanden aus der Studie ausgeschlossen. Patienten, die an 7 aufeinander folgenden Tagen das Studienmedikament auslassen oder bei denen festgestellt wird, dass sie 75 % oder weniger Studiendosen bei zwei oder mehr Pillenzahlen eingenommen haben, werden aus der Studie ausgeschlossen.

Bewertungen: Die folgenden Skalen werden in der Stabilisierungswoche 2 (Basislinie) und in den Wochen 2, 4, 6, 8 und 12 ausgefüllt und umfassen die klinische Bewertungsbatterie: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Skala zur Bewertung negativer Symptome ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) und Clinical Global Impression (CGI). Zusätzlich werden die Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) und die Simpson Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS) zu Studienbeginn und in den Wochen 4, 8 und 12 durchgeführt. Die Funktionsbeurteilung wird zu Studienbeginn in den Wochen 4 und 8 (bzw Ende des Studiums) unter Verwendung der Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) und der UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA). Der SCoRS wird in Woche 12 wiederholt. Die kognitive Funktion wird zu Beginn, in Woche 4 und in Woche 8 (oder am Ende der Studie) unter Verwendung der MATRICS-Batterie plus des NAB Daily Living Memory und eines Delayed Recall Trial des Hopkins Verbal Learning Test bewertet. Ein einwöchiges Zeitfenster (bis zu 3 Tage vor oder 4 Tage nach dem geplanten Besuch) wird für den Abschluss der Bewertungen eingeräumt, um nur ungewöhnlichen oder unvermeidbaren Umständen Rechnung zu tragen. Alle Standorte werden vor Beginn der Studie für die Verwaltung der MATRICS-, SCoRS- und UPSA-Bewertungen zertifiziert. Die Interrater-Reliabilität wird für BPRS und SANS vor Beginn der Studie ermittelt und alle drei Monate durch die Verbreitung von auf Video aufgezeichneten Interviews neu bewertet.

Sicherheitsbewertungen: Während der zweiwöchigen Stabilisierungsphase und der 8-wöchigen Studie und wöchentlich für 4 Wochen nach Abschluss der Studie werden Vitalfunktionen und die Checkliste für Nebenwirkungen durchgeführt und unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet. Laboruntersuchungen, einschließlich Urinanalyse, werden in den Wochen 4, 6 und 8 (oder am Ende der Studie) wiederholt. Ein EKG wird in den Wochen 2, 4 und 8 wiederholt. Ein weißes Blutbild (WBC) und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) werden wöchentlich während der 8-wöchigen Studie und wöchentlich für 4 Wochen nach Abschluss der Studie wiederholt. Eine körperliche Untersuchung, einschließlich einer neurologischen Untersuchung, wird in Woche 8 (oder am Ende der Studie) wiederholt.Plasmakonzentrationen des Medikaments: Plasma wird zu Studienbeginn und in den Wochen 4 und 8 zur Bestimmung der antipsychotischen Konzentrationen erhalten. Plasmaproben werden als Talspiegel entnommen.