Phase-II-Studie mit Simvastatin bei primärem Brustkrebs; Test seiner potenziellen Selektivität für Brustkrebs vom Basal-Subtyp

Hauptziele

1. Bewertung der biologischen Reaktion (Proliferation und Apoptose) von Simvastatin bei primärem Brustkrebs.

2. Bewertung der Zelltypspezifität der Wirkung von Simvastatin auf Brustkrebs vom Basalsubtyp, insbesondere Zellen mit CD44+/CD24- Immunphänotyp im Primärtumor. Sekundäre Ziele

1. Untersuchung der zellulären Reaktion auf Simvastatin im Transkriptom.
2. Um eine Genexpressionssignatur zu erhalten, die die biologischen Wirkungen von Simvastatin vorhersagt.
3. Um genetische Polymorphismen zu identifizieren, die die Pharmakokinetik von Simvastatin und/oder die biologischen Wirkungen auf Brustkrebs beeinflussen können.
4. Korrelation von Tumor- und Plasmaproteomik mit Änderungen der Tumorgenexpression und Identifizierung von Tumor- und/oder Serumproteinmarkern, die die biologischen Wirkungen von Simvastatin vorhersagen.
5. Korrelieren von Veränderungen der Genexpression von mononukleären Zellen des peripheren Blutes mit Veränderungen der Genexpression von Tumoren und um Blutgenmarker zu identifizieren, die biologische Wirkungen von Simvastatin vorhersagen können. VI. Abstract of Research Proposal Beschreiben Sie in nicht mehr als 300 Wörtern prägnant die spezifischen Ziele, Hypothesen, Methoden und Ansätze des Antrags und geben Sie gegebenenfalls die Bedeutung des Antrags für Wissenschaft oder Medizin an. Die Zusammenfassung muss in sich abgeschlossen sein, damit sie getrennt von ihr als prägnante und genaue Beschreibung der Anmeldung dienen kann. Bitte verwenden Sie Laienbegriffe. Falls dies nicht möglich ist, sollen die Fach- und Medizinbegriffe in einfacher Sprache erklärt werden. Wir gehen davon aus, dass die Verabreichung von Simvastatin zu einer selektiven Abtötung des basalen Subtyps von Brustkrebs führen würde, insbesondere von CD44+/CD24-Brustkrebszellen im Primärtumor. Wir gehen weiter davon aus, dass Veränderungen des Tumorgenoms mit der Reaktion des Tumors auf Simvastatin korrelieren würden. Wir versuchen auch, die biologischen Wirkungen von Simvastatin mit dem Expressionsmuster des Ausgangsstatus des Primärtumors zu korrelieren. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese auf, dass Simvastatin-induzierte Tumorgenexpressionsänderungen mit Tumor- und Plasmaproteomik, Genexpressionsänderungen von mononukleären Zellen des peripheren Bluts und Pharmakogenetik korrelieren können und dass diese Analysen die Auswahl der Patienten weiter verfeinern können, die am wahrscheinlichsten von Simvastatin profitieren. Dies ist eine monozentrische, offene Phase-II-Studie mit Simvastatin bei resektablem primärem Brustkrebs.

Insgesamt 100 Patientinnen mit messbarem, resektablem primärem Brusttumor werden aufgenommen, um 10–21 Tage lang Simvastatin in einer Dosis von 20 mg täglich vor der endgültigen Brustkrebsoperation zu erhalten. Vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin wird bei jedem Probanden eine Tumorbiopsie vor der Behandlung durchgeführt. Die Probanden nehmen Simvastatin in einer Dosis von 20 mg täglich für 10-21 Tage vor der endgültigen Brustkrebsoperation ein. Die Tumorbiopsie nach der Behandlung wird bei der Operation entnommen. Bei jeder Tumorbiopsie werden 3-4 Tumorproben durch dieselbe Nadelbahn entnommen. Zu jedem Zeitpunkt wird ein Tumorkern für die histologische Untersuchung und immunhistochemische Studien in Formalin fixiert. Die verbleibenden Tumorkerne werden für die anschließende RNA- und Proteinextraktion für Genexpressions- und Proteomikstudien in flüssigem Stickstoff gelagert. Blutproben werden vor und nach 10-21 Tagen Simvastatin-Behandlung für die pharmakokinetische Analyse von Simvastatin, die Plasmaproteomik und die Genexpressionsanalyse peripherer mononukleärer Zellen entnommen. Für Genotypisierungsstudien werden jedem Teilnehmer 10 ml Blut entnommen.