Dosiseskalationsstudie von Vandetanib mit hypofraktionierter stereotaktischer Strahlentherapie bei rezidivierenden malignen Gliomen (IRUSZACT0073)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histopathologisch bestätigten malignen Gliomen, die nach chirurgischer Resektion und konventioneller Strahlentherapie erneut auftraten
• Der Tumor befindet sich nicht im eloquenten Teil des Gehirns und berührt nicht den Hirnstamm, das Chiasma opticum oder den Sehnerv, sodass diese kritischen Strukturen nicht mit der vollen Dosis erneut bestrahlt werden
• Der rezidivierende Tumor ist chirurgisch nicht resezierbar oder der Patient ist medizinisch nicht operabel
• Alter > 18 Jahre.
• Röntgenologischer Nachweis eines Lokalrezidivs im Gehirn-MRT, mit oder ohne histopathologische Bestätigung.
• Geschätzte Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten
• Zubrod-Leistungsskala von 0-2
• Hgb größer als 10 g/dl, absolute Neutrophilenzahl größer als 1500/ul, Blutplättchen größer als 100.000/ul, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) kleiner als 25 mg/dl, Bilirubin kleiner als 2,0 mg/dl, Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase ( SGPT) oder Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) unter dem 2-fachen Normalbereich
• Weniger als oder gleich 3 wiederkehrende Tumoren und der größte Gesamtdurchmesser aller Tumoren beträgt weniger als oder gleich 6 cm
• Einzelner rezidivierender Tumor mit einem größten Durchmesser von höchstens 6 cm

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit anti-epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR) und/oder Anti-VEGFR-Therapien
• Rezidivierender Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 6 cm
• Rezidivierender Tumor im Hirnstamm.
• Vorherige Strahlentherapie des Gehirns innerhalb von 2 Monaten.
• Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder eine Begleiterkrankung (z. B. schwere kognitive Beeinträchtigung)
• Schwangere und stillende Frauen werden ausgeschlossen
• Innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung nach anderen klinischen Protokollen oder mit einem nicht zugelassenen Arzneimittel oder einem Prüfpräparat behandelt.
• Jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung (Patienten mit chronisch stabilen radiologischen Veränderungen, die asymptomatisch sind, müssen nicht ausgeschlossen werden)
• Klinisch signifikantes kardiales Ereignis
• Vorgeschichte von Arrhythmien. Vorhofflimmern, medikamentös kontrolliert, ist nicht ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer im Elektrokardiogramm korrigierten Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) als Folge einer anderen Medikation, die ein Absetzen dieser Medikation erforderte.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Verwandter 1. Grades mit ungeklärtem plötzlichen Tod unter 40 Jahren
• Vorliegen eines nicht messbaren Linksschenkelblock-QTc mit Bazett-Korrektur oder 480 ms im Screening-EKG. Wenn ein Patient im Screening-EKG ein QTc von 480 ms hat, kann das Screening-EKG zweimal wiederholt werden (im Abstand von mindestens 24 Stunden). Der durchschnittliche QTc-Wert der drei Screening-EKGs muss weniger als 480 ms betragen, damit der Patient für die Studie in Frage kommt.
• Begleitmedikation, die eine QTc-Verlängerung verursachen, Torsades de Pointes auslösen oder die Funktion von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) induzieren kann. Bluthochdruck, der nicht durch eine medizinische Therapie kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck über 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck über 100 mm Hg)
• Aktiver Durchfall, der die Aufnahmefähigkeit des Patienten für VANDETANIB beeinträchtigen kann.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder unvollständig verheilter chirurgischer Schnitt vor Beginn der Studientherapie
• Klinischer und/oder radiologischer Nachweis einer Blutung im rezidivierenden Hirntumor.
• Patienten, die derzeit enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen. Patienten sind jedoch teilnahmeberechtigt, wenn die enzyminduzierenden Antikonvulsiva eine Woche vor Studienbeginn abgesetzt oder auf nicht enzyminduzierende Antikonvulsiva umgestellt werden können. Antikonvulsiva, die keine Enzyme induzieren, dürfen keine Antikonvulsiva sein, die eine QTc-Verlängerung verursachen, Torsades de Pointes induzieren oder die CYP3A4-Funktion induzieren können

• Laborergebnisse:

  • Serumbilirubin größer als das 1,5-fache der Obergrenze des Referenzbereichs (ULRR)
  • Serumkreatinin größer als 1,5 x ULRR oder Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml/Minute (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
  • Kalium, weniger als 4,0 mmol/L trotz Nahrungsergänzung; Serumkalzium (ionisiert oder an Albumin angepasst) oder Magnesium außerhalb des normalen Bereichs trotz Nahrungsergänzung
  • Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) größer als 2,5 X ULRR