Étude d'innocuité et d'efficacité du CYT387 dans la myélofibrose primaire (PMF) ou la post-polycythémie vraie (PV) ou la thrombocytémie post-essentielle (TE)

Les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), plus particulièrement la polycythémie vraie (PV), la thrombocytémie essentielle (ET) et la myélofibrose primaire (PMF) sont une suite diversifiée mais interdépendante de troubles clonaux des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes (Tefferi et al., 2008 ). Les MPN partagent une gamme de caractéristiques biologiques, pathologiques et cliniques, y compris la surproduction relative d'une ou plusieurs cellules d'origine myéloïde, la formation de colonies indépendantes du facteur de croissance in vitro, l'hypercellularité médullaire, l'hématopoïèse extramédullaire, la splénomégalie et l'hépatomégalie, et thrombotique et/ou hémorragique. diathèses (Tefferi et al., 2005).

Il s'agit d'une étude ouverte, non randomisée, d'escalade de dose, qui sera menée en deux phases : une phase d'escalade de dose unicentrique avec ajout de patients surnuméraires (Partie 1), pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité du CYT387, et identifier une dose thérapeutique pour la partie confirmation de l'étude ; et une phase de confirmation de dose multicentrique (Partie 2), qui consistera en une expansion de cohorte égale ou inférieure à la dose maximale tolérée (DMT) de CYT387.

Dans la partie 1 de l'étude, les patients seront affectés à des niveaux de dose dans des cohortes successives en commençant par une dose dans la première cohorte de 100 mg/jour, administrée par voie orale en une dose quotidienne unique (c'est-à-dire QD : au moins 20 et pas plus de 28 heures d'intervalle, de préférence à jeun au moins une heure avant et deux heures après un repas). L'augmentation de la dose se poursuivra initialement avec un incrément de 1,5 fois, cependant, sur la base des informations sur la toxicité et l'efficacité à un niveau de dose spécifique, l'incrément d'augmentation de la dose peut être réduit à une augmentation de 1,25 fois à la discrétion de l'investigateur. À n'importe quel niveau de dose, si un patient présente une toxicité de grade 2 ou plus, l'augmentation de la dose ne peut se poursuivre que par incréments de 1,25 fois.

La MTD est définie comme la dose la plus élevée à laquelle > 2 sujets sur 6 développent une DLT de premier cycle. Les nouveaux niveaux de dose peuvent commencer à s'accumuler uniquement si tous les sujets au niveau de dose actuel ont été observés pendant au moins 28 jours à compter du premier jour de traitement. La dose de phase II recommandée sera la DMT à moins qu'une activité clinique significative (efficacité) ne soit observée en dessous de la DMT. À l'exception de la première cohorte, les niveaux de dose peuvent être diminués par rapport aux niveaux de dose prévus pour la cohorte suivante, si des toxicités de grade 2 ou plus sont observées.

Vingt (20) patients seront affectés pour recevoir CYT387 à 150 mg deux fois par jour (BID) avec des doses d'environ 10 à 12 heures d'intervalle pour déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité préliminaire du CYT387 administré deux fois par jour. Initialement, un maximum de 6 (six) patients seront inscrits pour l'évaluation de la sécurité. Si aucun des six patients ne subit de DLT de premier cycle, les 14 patients restants peuvent être inscrits après approbation par le Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Dans la partie multicentrique de l'étude (Partie 2), soixante (60) patients supplémentaires recevront une dose de 150 mg ou 300 mg une fois par jour (QD). Les sujets seront évalués chaque semaine pour le premier cycle, toutes les 2 semaines pour le cycle 2 et à la fin de chaque cycle suivant jusqu'à 9 cycles de traitement CYT387. Si, après 6 mois de traitement, un patient individuel n'a pas présenté d'événement indésirable grave (EIG) lié au médicament, l'investigateur peut, avec l'accord écrit du contrôleur de sécurité indépendant, choisir de faire effectuer l'évaluation mensuelle de sécurité de ce patient par un médecin agréé. médecin éloigné du centre d'investigation. Les sujets reviendront pour une visite de suivi 30 jours après la fin de la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets qui atteignent au moins une maladie stable ou mieux et qui tolèrent bien le médicament peuvent être autorisés à continuer à recevoir CYT387 au-delà des 9 cycles prévus dans le cadre du protocole d'extension CCL09101E.