Исследование безопасности и эффективности CYT387 при первичном миелофиброзе (PMF), истинной постполицитемии (PV) или постэссенциальной тромбоцитемии (ET)

Миелопролиферативные новообразования (MPN), в первую очередь истинная полицитемия (PV), эссенциальная тромбоцитемия (ET) и первичный миелофиброз (PMF), представляют собой разнообразный, но взаимосвязанный набор клональных нарушений плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток (Tefferi et al., 2008). ). МПН имеют ряд биологических, патологических и клинических признаков, включая относительное перепроизводство одной или нескольких клеток миелоидного происхождения, независимое от фактора роста образование колоний in vitro, гиперклеточность костного мозга, экстрамедуллярный гемопоэз, спленомегалию и гепатомегалию, а также тромботические и/или геморрагические диатезы (Tefferi et al., 2005).

Это открытое, нерандомизированное исследование с повышением дозы, которое будет проводиться в два этапа: фаза повышения дозы в одном центре с добавлением дополнительных пациентов (Часть 1) для определения безопасности и переносимости CYT387, и определить терапевтическую дозу для подтверждающей части исследования; и фаза подтверждения дозы в нескольких центрах (часть 2), которая будет представлять собой расширение когорты до или ниже максимально переносимой дозы (MTD) CYT387.

В Части 1 исследования пациентам будут назначены уровни доз в последовательных когортах, начиная с дозы в первой когорте 100 мг/день, вводимой перорально в виде разовой суточной дозы (т.е. QD: не менее 20 и не более 28 часов, предпочтительно натощак, по крайней мере, за час до и через два часа после еды). Повышение дозы первоначально будет происходить с 1,5-кратным увеличением, однако, исходя из информации о токсичности и эффективности при конкретном уровне дозы, увеличение дозы может быть уменьшено до 1,25-кратного увеличения по усмотрению исследователя. При любом уровне дозы, если у одного пациента наблюдается токсичность 2 степени или выше, увеличение дозы может происходить только с увеличением в 1,25 раза.

MTD определяется как самый высокий уровень дозы, при котором > 2 из 6 субъектов развивают DLT первого цикла. Новые уровни доз могут начать накапливаться только в том случае, если все субъекты с текущим уровнем дозы наблюдались в течение как минимум 28 дней с первого дня лечения. Рекомендованной дозой для фазы II будет МПД, если не будет наблюдаться значительная клиническая активность (эффективность) ниже МПД. За исключением первой группы, уровни доз могут быть снижены по сравнению с предполагаемыми уровнями доз для следующей группы, если наблюдается токсичность 2 степени или выше.

Двадцать (20) пациентов будут получать CYT387 в дозе 150 мг два раза в день (дважды в день) с интервалом между дозами примерно 10–12 часов, чтобы определить сравнительную безопасность, переносимость и предварительную активность CYT387, вводимого два раза в день. Первоначально для оценки безопасности будут зарегистрированы максимум 6 (шесть) пациентов. Если ни у одного из шести пациентов не возникнет DLT первого цикла, то оставшиеся 14 пациентов могут быть зачислены после утверждения Советом по мониторингу безопасности данных (DSMB).

В многоцентровой части исследования (часть 2) шестьдесят (60) дополнительных пациентов будут получать дозу 150 мг или 300 мг один раз в день (QD). Субъектов будут оценивать еженедельно для первого цикла, каждые 2 недели для цикла 2 и в конце каждого последующего цикла до 9 циклов лечения CYT387. Если после 6 месяцев терапии у отдельного пациента не возникло серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с лекарственным средством, исследователь может, с письменного согласия независимого наблюдателя за безопасностью, выбрать проведение ежемесячной оценки безопасности этого пациента зарегистрированным специалистом. практикующий врач, удаленный от исследовательского центра. Субъекты вернутся для последующего визита через 30 дней после завершения приема последней дозы исследуемого препарата. Субъектам, у которых достигнуто по крайней мере стабильное заболевание или выше и они хорошо переносят препарат, может быть разрешено продолжать получать CYT387 после запланированных 9 циклов в соответствии с дополнительным протоколом CCL09101E.