CYT387 在原发性骨髓纤维化 (PMF) 或真性红细胞增多症 (PV) 或原发性血小板增多症后 (ET) 中的安全性和有效性研究

骨髓增生性肿瘤 (MPN)，尤其是真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨髓纤维化 (PMF) 是多种多样但相互关联的多能造血干细胞克隆性疾病（Tefferi 等人，2008 年） ). MPN 具有一系列生物学、病理学和临床特征，包括一个或多个骨髓起源细胞的相对过量产生、体外生长因子非依赖性集落形成、骨髓细胞增多、髓外造血、脾肿大和肝肿大以及血栓性和/或出血性素质（Tefferi 等人，2005 年）。

这是一项开放标签、非随机、剂量递增研究，将分两个阶段进行：单中心剂量递增阶段，增加额外患者（第 1 部分），以确定 CYT387 的安全性和耐受性，以及为研究的确认部分确定治疗剂量；和多中心剂量确认阶段（第 2 部分），这将是等于或低于 CYT387 最大耐受剂量 (MTD) 的队列扩展。

在研究的第 1 部分中，患者将被分配到连续队列中的剂量水平，第一个队列中的剂量为 100 毫克/天，作为每日单剂量口服给药（即 QD：至少 20 且不超过 28间隔几小时，最好在饭前至少一小时和饭后两小时处于禁食状态）。 剂量递增最初将以 1.5 倍的增量进行，但是，根据特定剂量水平的毒性和疗效信息，研究人员可酌情将剂量递增增量减少至 1.25 倍。 在任何剂量水平，如果一名患者出现 2 级或更高级别的毒性，则剂量递增只能以 1.25 倍的增量进行。

MTD 被定义为最高剂量水平，在该水平下，6 名受试者中的 2 名以上出现第一周期 DLT。 仅当从治疗的第一天起观察所有受试者处于当前剂量水平至少 28 天时，新的剂量水平才可能开始累积。 建议的 II 期剂量将是 MTD，除非在 MTD 之下看到显着的临床活性（功效）。 除第一组外，如果观察到 2 级或更高的毒性，剂量水平可能会从下一组的预期剂量水平降低。

二十 (20) 名患者将被分配接受 150 mg 每天两次 (BID) 的 CYT387，剂量间隔大约 10-12 小时，以确定每天两次给药的 CYT387 的相对安全性、耐受性和初步活性。 最初，最多将招募 6（六）名患者进行安全性评估。 如果这 6 名患者均未经历过第一个周期的 DLT，则其余 14 名患者可在数据安全监测委员会 (DSMB) 批准后入组。

在研究的多中心部分（第 2 部分）中，六十 (60) 名额外患者将接受 150 mg 或 300 mg 每日一次 (QD) 的给药。 受试者将在第一个周期每周接受一次评估，在第 2 个周期每 2 周接受一次评估，在每个后续周期结束时接受最多 9 个 CYT387 治疗周期的评估。 如果在 6 个月的治疗后，个别患者没有经历过与药物相关的严重不良事件 (SAE)，研究者可以在独立安全监督员的书面同意下，选择让该患者的每月安全性评估由注册的远离研究中心的医生。 受试者将在完成最后一剂研究药物后 30 天返回进行随访。 根据扩展方案 CCL09101E，在计划的 9 个周期之外，可以允许至少达到稳定疾病或更好并且能够很好地耐受药物的受试者继续接受 CYT387。