原発性骨髄線維症（PMF）または真性多血症後（PV）または本態性血小板血症後（ET）におけるCYT387の安全性と有効性の研究

骨髄増殖性新生物（MPN）、特に真性赤血球増加症（PV）、本態性血小板血症（ET）、および原発性骨髄線維症（PMF）は、多能性造血幹細胞のクローン疾患の多様だが相互に関連している一連の疾患である（Tefferi et al., 2008） ）。 MPN は、骨髄由来の 1 つまたは複数の細胞の相対的な過剰産生、in vitro での成長因子非依存性コロニー形成、骨髄細胞過多、髄外造血、脾腫および肝腫大、血栓性および/または出血性を含む、一連の生物学的、病理学的、および臨床的特徴を共有します。素因 (Teferi et al., 2005)。

これは非盲検、非無作為化、用量漸増試験であり、2 段階で実施されます。1 つは過剰な患者を追加した単一施設の用量漸増段階 (パート 1) で、CYT387 の安全性と忍容性を判断します。研究の確認部分の治療用量を特定する。多施設での用量確認フェーズ（パート 2）は、CYT387 の最大耐用量（MTD）以下でコホートを拡大します。

研究のパート 1 では、患者は、最初のコホートの用量 100 mg/日から始まり、1 日 1 回の用量として経口投与される連続コホートの用量レベルに割り当てられます（つまり、QD: 少なくとも 20、最大 28）。時間の間隔をあけて、できれば食事の少なくとも 1 時間前と 2 時間後に絶食状態にしてください。 用量漸増は、最初は 1.5 倍の増分で進められますが、特定の用量レベルでの毒性および有効性の情報に基づいて、研究者の裁量により、用量漸増の増分は 1.25 倍の増分に減らされる場合があります。 いずれの用量レベルでも、1 人の患者がグレード 2 以上の毒性を経験した場合、用量漸増は 1.25 倍の増分でしか進められません。

MTD は、6 人の被験者のうち 2 人以上が最初のサイクル DLT を発症する最高用量レベルとして定義されます。 新しい用量レベルは、すべての被験者が現在の用量レベルで治療初日から最低 28 日間観察された場合にのみ発生し始める可能性があります。 有意な臨床活性（有効性）がMTD未満で見られない限り、推奨される第II相用量はMTDとなります。 最初のコホートを除いて、グレード 2 以上の毒性が観察された場合、用量レベルは次のコホートの意図された用量レベルから減少する可能性があります。

20人の患者は、150mgのCYT387を1日2回（BID）、約10～12時間の間隔で投与するように割り当てられ、1日2回投与されるCYT387の安全性、忍容性および予備活性の比較を決定する。 最初は、安全性評価のために最大 6 人の患者が登録されます。 6 人の患者のいずれも第 1 サイクルの DLT を経験しない場合、データ安全性監視委員会 (DSMB) の承認後に残りの 14 人の患者が登録される可能性があります。

研究の多施設共同部分（パート２）では、さらに６０人の患者に１５０ｍｇまたは３００ｍｇを１日１回（ＱＤ）投与する。 被験者は、最初のサイクルでは毎週、サイクル 2 では 2 週間ごと、そして最大 9 サイクルの CYT387 治療では後続の各サイクルの終了時に評価されます。 6 か月の治療後、個々の患者が薬物関連の重篤な有害事象 (SAE) を経験していない場合、治験責任医師は、独立した安全性監視者の書面による同意を得て、その患者の毎月の安全性評価を登録医師に実施させることを選択することができます。治験センターから離れた場所にいる医師。 被験者は、治験薬の最後の投与が完了してから30日後に追跡調査のために再来院する。 少なくとも安定以上の疾患を達成し、薬剤に十分耐えられる被験者は、延長プロトコル CCL09101E に基づいて、計画された 9 サイクルを超えて CYT387 の投与を継続することが許可される場合があります。