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Studio sulla sicurezza e l'efficacia del CYT387 nella mielofibrosi primaria (PMF) o post-policitemia vera (PV) o post-trombocitemia essenziale (ET)

30 gennaio 2019 aggiornato da: Sierra Oncology, Inc.

Uno studio di fase I/II, in aperto, con aumento della dose che valuta la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica del CYT387 somministrato per via orale nella mielofibrosi primaria o nella mielofibrosi post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale.

Questo studio cerca di (i) determinare una dose sicura e tollerata di CYT387 (momelotinib) somministrata a pazienti con PMF, post-PV o post-ET e, (ii) valutare l'efficacia del CYT387 somministrato per via orale come trattamento per PMF, post-PV o post-ET.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Le neoplasie mieloproliferative (MPN), in particolare la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (ET) e la mielofibrosi primaria (PMF) sono una suite diversa ma interrelata di disturbi clonali delle cellule staminali ematopoietiche pluripotenti (Tefferi et al., 2008 ). L'MPN condivide una serie di caratteristiche biologiche, patologiche e cliniche tra cui la sovrapproduzione relativa di una o più cellule di origine mieloide, la formazione di colonie indipendenti dal fattore di crescita in vitro, l'ipercellularità del midollo, l'ematopoiesi extramidollare, la splenomegalia e l'epatomegalia e la trombosi e/o emorragica diatesi (Tefferi et al., 2005).

Si tratta di uno studio in aperto, non randomizzato, di aumento della dose, da condurre in due fasi: una fase di aumento della dose a centro singolo con l'aggiunta di pazienti soprannumerari (Parte 1), per determinare la sicurezza e la tollerabilità del CYT387, e identificare una dose terapeutica per la parte di conferma dello studio; e una fase di conferma della dose multicentrica (Parte 2), che sarà un'espansione della coorte pari o inferiore alla dose massima tollerata (MTD) di CYT387.

Nella Parte 1 dello studio, i pazienti saranno assegnati ai livelli di dose in coorti successive a partire da una dose nella prima coorte di 100 mg/die, somministrata per via orale come singola dose giornaliera (cioè QD: almeno 20 e non più di 28 ore di distanza, preferibilmente a digiuno almeno un'ora prima e due ore dopo un pasto). L'aumento della dose procederà inizialmente con un incremento di 1,5 volte, tuttavia, sulla base delle informazioni sulla tossicità e sull'efficacia a un livello di dose specifico, l'incremento dell'aumento della dose può essere ridotto a un aumento di 1,25 volte a discrezione dello sperimentatore. A qualsiasi livello di dose, se un paziente manifesta una tossicità di Grado 2 o superiore, l'aumento della dose può procedere solo con incrementi di 1,25 volte.

L'MTD è definito come il livello di dose più elevato al quale > 2 soggetti su 6 sviluppano DLT al primo ciclo. I nuovi livelli di dose possono iniziare ad accumularsi solo se tutti i soggetti al livello di dose corrente sono stati osservati per un minimo di 28 giorni dal primo giorno di trattamento. La dose raccomandata di Fase II sarà la MTD a meno che non si osservi una significativa attività clinica (efficacia) al di sotto della MTD. Ad eccezione della prima coorte, i livelli di dose possono essere ridotti rispetto ai livelli di dose previsti per la coorte successiva, se si osservano tossicità di Grado 2 o superiore.

Venti (20) pazienti saranno assegnati a ricevere CYT387 a 150 mg due volte al giorno (BID) con dosi di circa 10-12 ore l'una dall'altra per determinare la sicurezza comparativa, la tollerabilità e l'attività preliminare del CYT387 somministrato due volte al giorno. Inizialmente, un massimo di 6 (sei) pazienti saranno arruolati per la valutazione della sicurezza. Se nessuno dei sei pazienti presenta una DLT al primo ciclo, i restanti 14 pazienti possono essere arruolati dopo l'approvazione da parte del Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Nella parte multicentrica dello studio (Parte 2), a sessanta (60) pazienti aggiuntivi verrà somministrata una dose di 150 mg o 300 mg una volta al giorno (QD). I soggetti saranno valutati settimanalmente per il primo ciclo, ogni 2 settimane per il ciclo 2 e alla fine di ogni ciclo successivo per un massimo di 9 cicli di trattamento con CYT387. Se, dopo 6 mesi di terapia, un singolo paziente non ha manifestato un evento avverso grave correlato al farmaco (SAE), lo sperimentatore può, con il consenso scritto del monitor indipendente della sicurezza, scegliere di far eseguire la valutazione mensile della sicurezza di quel paziente da un medico registrato medico distante dal centro sperimentale. I soggetti torneranno per una visita di follow-up 30 giorni dopo il completamento dell'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti che ottengono una malattia almeno stabile o migliore e tollerano bene il farmaco possono continuare a ricevere CYT387 oltre i 9 cicli pianificati in base al protocollo di estensione CCL09101E.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

166

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australia, 3050
        • The Royal Melbourne Hospital
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Hospital
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H3T 1E2
        • Jewish General Hospital
  • Stati Uniti
    • California
      • Stanford, California, Stati Uniti, 94305-5821
        • Stanford Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
        • Mayo Clinic

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi di PMF o post-policitemia vera (PV) o post-trombocitemia essenziale (ET) MF secondo i criteri rivisti dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).
  • MF ad alto rischio o rischio intermedio-2 (come definito dall'International Prognostic Scoring System [IPSS]; Appendice 13.6); o MF a rischio intermedio I (IPSS) associata a splenomegalia/epatomegalia sintomatica e/o non responsiva alla terapia disponibile.
  • Deve avere almeno 18 anni di età con un'aspettativa di vita di ≥ 12 settimane.
  • Deve essere in grado di fornire il consenso informato ed essere disposto a firmare un modulo di consenso informato.
  • Deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.

  • Deve avere evidenza di una funzione organica accettabile entro 7 giorni dall'inizio del farmaco in studio, come evidenziato da quanto segue:

    • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (o ≤ 5 x ULN se secondo lo sperimentatore l'aumento è dovuto a emopoiesi extramidollare)
    • Bilirubina ≤ 2,0 x ULN o bilirubina diretta < 1,0
    • Creatinina sierica ≤ 2,5 x ULN
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 500/µL
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/µL
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 4 giorni dall'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

  • Qualsiasi chemioterapia (p. es., idrossiurea), terapia farmacologica immunomodulante (p. es., talidomide), terapia immunosoppressiva, corticosteroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalente, o trattamento con fattore di crescita (p. es., eritropoietina) entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
  • Recupero incompleto da intervento chirurgico maggiore entro quattro settimane dall'ingresso nello studio.
  • Radioterapia entro quattro settimane dall'ingresso nello studio.
  • Donne in età fertile, a meno che non siano chirurgicamente sterili per almeno 3 mesi (ossia, isterectomia), OPPURE in postmenopausa da almeno 12 mesi (FSH > 30 U/mL), OPPURE a meno che non accettino di prendere adeguate precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno 99% di certezza) dallo screening fino alla fine dello studio. I metodi consentiti per prevenire la gravidanza devono essere comunicati ai soggetti dello studio e la loro comprensione confermata.
  • Uomini che collaborano con una donna in età fertile, a meno che non accettino di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino alla fine dello studio. I metodi consentiti per prevenire la gravidanza devono essere comunicati ai soggetti dello studio e la loro comprensione confermata.
  • Donne in gravidanza o che stanno attualmente allattando.
  • Stato positivo noto per l'HIV.
  • Epatite clinicamente attiva B o C.
  • Diagnosi di un altro tumore maligno a meno che non sia esente da malattia da almeno tre anni dopo la terapia con intento curativo. I pazienti con carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose in stadio iniziale, neoplasia intraepiteliale cervicale, carcinoma cervicale in situ o carcinoma superficiale della vescica possono essere ammessi a partecipare a discrezione dello sperimentatore.
  • Qualsiasi infezione attiva acuta.
  • Aritmie cardiache che richiedono trattamento o prolungamento dell'intervallo QTc (Fridericia) a > 450 msec per i maschi o > 470 msec per le femmine allo screening pre-studio, a meno che non siano attribuibili a blocco di branca preesistente.
  • Presenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2.
  • Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classificazione 3 o 4 della New York Heart Association), angina incontrollata o instabile, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio.
  • Malattia intercorrente incontrollata o qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente o il rispetto del protocollo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: CYT387
Droga: CYT387

Per la parte dello studio di aumento della dose della Parte 1, i pazienti saranno assegnati a livelli di dose in coorti successive a partire da una dose nella prima coorte di 100 mg/giorno. Il CYT387 verrà autosomministrato per via orale come singola dose giornaliera a partire dal giorno 1 dello studio e successivamente all'incirca alla stessa ora ogni giorno del ciclo di 28 giorni. Si raccomanda che tutte le dosi siano precedute da un digiuno di 2 ore da cibi e bevande e siano seguite da un digiuno post-dose di 1 ora da cibi e bevande.

Altri venti pazienti saranno assegnati a un programma di dosaggio di 150 mg BID (due volte al giorno). Il CYT387 verrà autosomministrato per via orale due volte al giorno con dosi a circa 10-12 ore di distanza a partire dal giorno 1 dello studio e successivamente all'incirca alla stessa ora ogni giorno del ciclo di 28 giorni.

Per la porzione di conferma della dose della Parte 2 dello studio, i pazienti verranno assegnati a gruppi di dose da 150 mg o 300 mg QD (una volta al giorno).

Altri nomi:
  • Momelotinib

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sicurezza e tollerabilità, tossicità dose-limitanti (DLT) e dose massima tollerata (MTD) di CYT387 somministrato per via orale in pazienti con PMF o post-ET/PV MF.
Lasso di tempo: In corso per tutta la terapia fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di CYT387
In corso per tutta la terapia fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di CYT387
Tasso di risposta obiettiva (ORR), misurato dal tasso di risposta completa (CR), dal tasso di risposta parziale (PR) e dal tasso di miglioramento clinico (CI) secondo i criteri di consenso dell'International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT)
Lasso di tempo: Linea di base per il completamento dello studio
Il tasso di risposta obiettiva (ORR), misurato dal tasso di risposta completa (CR), dal tasso di risposta parziale (PR) e dal tasso di miglioramento clinico (CI) secondo l'International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) deve essere misurato alla fine di ogni ciclo di terapia.
Linea di base per il completamento dello studio
Farmacocinetica del CYT387 in pazienti con PMF o post-ET/PV MF
Lasso di tempo: Dalla linea di base alla fine del ciclo 1
La farmacocinetica (PK) del CYT387 nei pazienti con PMF o MF post-ET/PV deve essere valutata il Giorno 1 e il Giorno 28 del Ciclo 1 di terapia
Dalla linea di base alla fine del ciclo 1

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Effetto del CYT387 sui reperti citogenetici del midollo osseo o del sangue periferico in pazienti con PMF o MF post-ET/PV.
Lasso di tempo: Linea di base per il completamento dello studio
L'effetto del CYT387 sui risultati citogenetici del midollo osseo o del sangue periferico in pazienti con PMF o MF post-ET/PV deve essere valutato alla fine di ogni terzo ciclo di terapia.
Linea di base per il completamento dello studio
Effetto del CYT387 sul carico allelico JAK2V617F dei granulociti del sangue periferico in pazienti con PMF o post-ET/PV MF.
Lasso di tempo: Linea di base per il completamento dello studio
L'effetto del CYT387 sul carico allelico dei granulociti JAK2V617F del sangue periferico nei pazienti con PMF o post-ET/PV MF deve essere valutato alla fine di ogni ciclo di terapia (solo nei pazienti interessati)
Linea di base per il completamento dello studio
Effetto del CYT387 sulla formazione di colonie mieloidi endogene nel sangue periferico in pazienti con PMF o post-ET/PV MF.
Lasso di tempo: Linea di base per il completamento dello studio
L'effetto del CYT387 sulla formazione di colonie mieloidi endogene nel sangue periferico in pazienti con PMF o MF post-ET/PV deve essere valutato alla fine di ogni ciclo di terapia.
Linea di base per il completamento dello studio
Effetto del CYT387 sui livelli plasmatici di citochine infiammatorie, fibrogeniche e angiogeniche in pazienti con PMF o post-ET/PV MF
Lasso di tempo: Linea di base per il completamento dello studio
L'effetto del CYT387 sui livelli plasmatici delle citochine infiammatorie, fibrogeniche e angiogeniche nei pazienti con PMF o MF post-ET/PV deve essere valutato alla fine di ogni ciclo di terapia.
Linea di base per il completamento dello studio
Correlati farmacodinamici dell'attività del CYT387 in pazienti con PMF o MF post-ET/PV che stanno ricevendo un trattamento con CYT387.
Lasso di tempo: Dalla linea di base al ciclo 9
I correlati farmacodinamici dell'attività del CYT387 nei pazienti con PMF o post-ET/PV MF che stanno ricevendo un trattamento con CYT387 devono essere valutati il ​​Giorno 1 dei Cicli 1, 3, 6 e 9.
Dalla linea di base al ciclo 9

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sierra Oncology, Inc.

Investigatori

  • Investigatore principale: Andrew Roberts, MD, Melbourne Health
  • Investigatore principale: Jason Gotlib, MD, Stanford University
  • Investigatore principale: Vikas Gupta, MD, Princess Margaret Hospital, Canada
  • Investigatore principale: Shireen Sirhan, MD, Jewish General Hospital
  • Investigatore principale: Animesh Pardanani, MD, Mayo Clinic

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 novembre 2009

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 aprile 2012

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 aprile 2012

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 luglio 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 luglio 2009

Primo Inserito (STIMA)

9 luglio 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

1 febbraio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

30 gennaio 2019

Ultimo verificato

1 gennaio 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CCL09101

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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