Badanie bezpieczeństwa i skuteczności CYT387 w pierwotnym zwłóknieniu szpiku (PMF) lub po czerwienicy prawdziwej (PV) lub nadpłytkowości samoistnej (ET)

Nowotwory mieloproliferacyjne (MPN), w szczególności czerwienica prawdziwa (PV), nadpłytkowość samoistna (ET) i pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF) to zróżnicowany, ale wzajemnie powiązany zestaw zaburzeń klonalnych pluripotencjalnych hematopoetycznych komórek macierzystych (Tefferi i in., 2008 ). MPN mają wspólne cechy biologiczne, patologiczne i kliniczne, w tym względną nadprodukcję jednej lub więcej komórek pochodzenia mieloidalnego, tworzenie kolonii niezależnych od czynnika wzrostu in vitro, hiperkomórkowość szpiku, hematopoezę pozaszpikową, powiększenie śledziony i hepatomegalii oraz zakrzepicę i/lub krwotok skazy (Tefferi i in., 2005).

Jest to otwarte, nierandomizowane badanie ze zwiększaniem dawki, które należy przeprowadzić w dwóch fazach: jednoośrodkowa faza zwiększania dawki z dodatkowymi pacjentami (Część 1) w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji CYT387 oraz w celu określenia dawki terapeutycznej dla potwierdzającej części badania; oraz wieloośrodkowa faza potwierdzenia dawki (część 2), która będzie rozszerzeniem kohorty na poziomie lub poniżej maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) CYT387.

W części 1 badania pacjenci zostaną przypisani do poziomów dawek w kolejnych kohortach, zaczynając od dawki w pierwszej kohorcie wynoszącej 100 mg/dobę, podawanej doustnie jako pojedyncza dawka dobowa (tj. QD: co najmniej 20 i nie więcej niż 28 odstępie kilku godzin, najlepiej na czczo, co najmniej godzinę przed posiłkiem i dwie godziny po posiłku). Zwiększanie dawki będzie początkowo przebiegać w 1,5-krotnym zwiększeniu, jednak w oparciu o informacje dotyczące toksyczności i skuteczności przy określonym poziomie dawki, przyrost zwiększanej dawki może zostać zmniejszony do 1,25-krotnego zwiększenia według uznania badacza. Na dowolnym poziomie dawki, jeśli u jednego pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia 2. lub wyższego, zwiększanie dawki może nastąpić jedynie w 1,25-krotnych przyrostach.

MTD definiuje się jako najwyższy poziom dawki, przy którym u > 2 z 6 osób rozwija się DLT pierwszego cyklu. Naliczanie nowych poziomów dawek może rozpocząć się tylko wtedy, gdy wszyscy pacjenci otrzymujący aktualny poziom dawek byli obserwowani przez co najmniej 28 dni od pierwszego dnia leczenia. Zalecaną dawką fazy II będzie MTD, chyba że znacząca aktywność kliniczna (skuteczność) zostanie zaobserwowana poniżej MTD. Z wyjątkiem pierwszej kohorty poziomy dawek można zmniejszyć w stosunku do planowanych poziomów dawek dla następnej kohorty, jeśli zaobserwowano toksyczność stopnia 2. lub wyższego.

Dwudziestu (20) pacjentów zostanie przydzielonych do otrzymywania CYT387 w dawce 150 mg dwa razy dziennie (BID) w dawkach co około 10-12 godzin w celu określenia porównawczego bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej aktywności CYT387 podawanego dwa razy dziennie. Początkowo do oceny bezpieczeństwa zapisanych zostanie maksymalnie 6 (sześciu) pacjentów. Jeśli żaden z sześciu pacjentów nie przechodzi DLT pierwszego cyklu, pozostałych 14 pacjentów może zostać włączonych po zatwierdzeniu przez Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB).

W wieloośrodkowej części badania (część 2) sześćdziesięciu (60) dodatkowych pacjentów otrzyma dawkę 150 mg lub 300 mg raz na dobę (QD). Pacjenci będą oceniani co tydzień w pierwszym cyklu, co 2 tygodnie w cyklu 2 i na koniec każdego kolejnego cyklu przez maksymalnie 9 cykli leczenia CYT387. Jeśli po 6 miesiącach leczenia u indywidualnego pacjenta nie wystąpiło poważne zdarzenie niepożądane związane z lekiem (SAE), badacz może, za pisemną zgodą niezależnego monitora bezpieczeństwa, zdecydować o przeprowadzeniu comiesięcznej oceny bezpieczeństwa tego pacjenta przez zarejestrowanego lekarza oddalonego od ośrodka badawczego. Pacjenci wrócą na wizytę kontrolną 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Osoby, które osiągnęły co najmniej stabilną lub lepszą tolerancję na lek, mogą otrzymać pozwolenie na dalsze otrzymywanie CYT387 poza planowanymi 9 cyklami zgodnie z protokołem przedłużenia CCL09101E.