Studie bezpečnosti a účinnosti CYT387 u primární myelofibrózy (PMF) nebo Post-polycythemia Vera (PV) nebo Post-esenciální trombocytémie (ET)

Myeloproliferativní novotvary (MPN), zejména polycythemia vera (PV), esenciální trombocytémie (ET) a primární myelofibróza (PMF) jsou různorodou, ale vzájemně propojenou sadou klonálních poruch pluripotentních hematopoetických kmenových buněk (Tefferi et al., 2008 ). MPN sdílí řadu biologických, patologických a klinických rysů, včetně relativní nadprodukce jedné nebo více buněk myeloidního původu, tvorby kolonií nezávislých na růstovém faktoru in vitro, hypercelulárnosti dřeně, extramedulární hematopoézy, splenomegalie a hepatomegalie a trombotické a/nebo hemoragické diatézy (Tefferi et al., 2005).

Toto je otevřená, nerandomizovaná studie s eskalací dávky, která má být provedena ve dvou fázích: fáze s eskalací dávky v jediném centru s přidáním nadpočetného pacienta (část 1), aby se stanovila bezpečnost a snášenlivost CYT387, a k identifikaci terapeutické dávky pro potvrzovací část studie; a fáze potvrzení dávky ve více centrech (část 2), což bude expanze kohorty na nebo pod maximální tolerovanou dávku (MTD) CYT387.

V části 1 studie budou pacientům přiřazeny úrovně dávek v po sobě jdoucích kohortách počínaje dávkou v první kohortě 100 mg/den, podávanou perorálně jako jedna denní dávka (tj. QD: alespoň 20 a ne více než 28 s časovým odstupem, nejlépe nalačno alespoň jednu hodinu před a dvě hodiny po jídle). Eskalace dávky bude zpočátku probíhat s 1,5násobným zvýšením, avšak na základě informací o toxicitě a účinnosti při konkrétní úrovni dávky může být zvýšení dávky sníženo na 1,25násobné zvýšení podle uvážení zkoušejícího. Při jakékoli úrovni dávky, pokud u jednoho pacienta dojde k toxicitě 2. stupně nebo vyšší, může eskalace dávky pokračovat pouze s 1,25násobným zvýšením.

MTD je definována jako nejvyšší hladina dávky, při které se u > 2 ze 6 subjektů vyvine DLT prvního cyklu. Nové úrovně dávek mohou začít narůstat pouze v případě, že všechny subjekty na aktuální úrovni dávky byly pozorovány po dobu minimálně 28 dnů od prvního dne léčby. Doporučená dávka ve fázi II bude MTD, pokud nebude patrná významná klinická aktivita (účinnost) pod MTD. S výjimkou první kohorty mohou být úrovně dávek sníženy ze zamýšlených úrovní dávek pro další kohortu, pokud je pozorována toxicita stupně 2 nebo vyšší.

Dvacet (20) pacientů bude přiřazeno k podávání CYT387 v dávce 150 mg dvakrát denně (BID) v dávkách přibližně 10-12 hodin od sebe, aby se stanovila srovnávací bezpečnost, snášenlivost a předběžná aktivita CYT387 podávaného dvakrát denně. Zpočátku bude do hodnocení bezpečnosti zařazeno maximálně 6 (šest) pacientů. Pokud žádný ze šesti pacientů neprodělá DLT prvního cyklu, zbývajících 14 pacientů může být zapsáno po schválení Radou pro sledování bezpečnosti dat (DSMB).

V multicentrické části studie (část 2) bude šedesáti (60) dalším pacientům podávána dávka buď 150 mg nebo 300 mg jednou denně (QD). Subjekty budou hodnoceny týdně pro první cyklus, každé 2 týdny pro cyklus 2 a na konci každého následujícího cyklu až po 9 cyklů léčby CYT387. Pokud se po 6 měsících léčby u jednotlivého pacienta neobjeví závažná nežádoucí příhoda související s lékem (SAE), může zkoušející s písemným souhlasem nezávislého monitoru bezpečnosti rozhodnout, že měsíční hodnocení bezpečnosti tohoto pacienta provede registrovaná lékař vzdálený od vyšetřovacího centra. Subjekty se vrátí na následnou návštěvu 30 dní po dokončení poslední dávky studovaného léku. Subjektům, kteří dosáhnou alespoň stabilního onemocnění nebo lepšího a lék dobře tolerují, může být povoleno pokračovat v podávání CYT387 po plánovaných 9 cyklech podle protokolu prodloužení CCL09101E.