Estudio de seguridad y eficacia de CYT387 en mielofibrosis primaria (PMF) o post-policitemia vera (PV) o post-trombocitemia esencial (ET)

Las neoplasias mieloproliferativas (MPN), en particular la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (ET) y la mielofibrosis primaria (PMF) son un conjunto diverso pero interrelacionado de trastornos clonales de células madre hematopoyéticas pluripotentes (Tefferi et al., 2008). ). Las MPN comparten una variedad de características biológicas, patológicas y clínicas, incluida la sobreproducción relativa de una o más células de origen mieloide, la formación de colonias in vitro independientes del factor de crecimiento, la hipercelularidad de la médula, la hematopoyesis extramedular, la esplenomegalia y la hepatomegalia, y la trombosis y/o hemorragia. diátesis (Tefferi et al., 2005).

Este es un estudio abierto, no aleatorizado, de escalada de dosis, que se llevará a cabo en dos fases: una fase de escalada de dosis en un solo centro con adición de pacientes supernumerarios (Parte 1), para determinar la seguridad y tolerabilidad de CYT387, y identificar una dosis terapéutica para la parte de confirmación del estudio; y una fase de confirmación de dosis en múltiples centros (Parte 2), que será una expansión de cohorte en o por debajo de la dosis máxima tolerada (MTD) de CYT387.

En la Parte 1 del estudio, los pacientes serán asignados a niveles de dosis en cohortes sucesivas comenzando con una dosis en la primera cohorte de 100 mg/día, administrados por vía oral como una dosis diaria única (es decir, QD: al menos 20 y no más de 28 con una diferencia de horas, preferiblemente en ayunas al menos una hora antes y dos horas después de una comida). El aumento de la dosis procederá inicialmente con un incremento de 1,5 veces; sin embargo, según la información de toxicidad y eficacia a un nivel de dosis específico, el incremento del aumento de la dosis puede reducirse a un aumento de 1,25 veces a discreción del investigador. En cualquier nivel de dosis, si un paciente experimenta una toxicidad de grado 2 o superior, el aumento de la dosis solo puede proceder con incrementos de 1,25 veces.

La MTD se define como el nivel de dosis más alto en el que > 2 de 6 sujetos desarrollan DLT en el primer ciclo. Los nuevos niveles de dosis pueden comenzar a acumularse solo si todos los sujetos con el nivel de dosis actual han sido observados durante un mínimo de 28 días desde el primer día de tratamiento. La dosis de Fase II recomendada será la MTD a menos que se observe una actividad clínica significativa (eficacia) por debajo de la MTD. Con la excepción de la primera cohorte, los niveles de dosis pueden reducirse de los niveles de dosis previstos para la siguiente cohorte, si se observan toxicidades de Grado 2 o mayores.

Se asignarán veinte (20) pacientes para recibir CYT387 a 150 mg dos veces al día (BID) con dosis de aproximadamente 10 a 12 horas de diferencia para determinar la seguridad comparativa, la tolerabilidad y la actividad preliminar de CYT387 administrado dos veces al día. Inicialmente, se inscribirá un máximo de 6 (seis) pacientes para la evaluación de seguridad. Si ninguno de los seis pacientes experimenta un DLT de primer ciclo, entonces los 14 pacientes restantes pueden inscribirse luego de la aprobación de la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB).

En la porción multicéntrica del estudio (Parte 2), sesenta (60) pacientes adicionales recibirán una dosis de 150 mg o 300 mg una vez al día (QD). Los sujetos serán evaluados semanalmente para el primer ciclo, cada 2 semanas para el ciclo 2 y al final de cada ciclo subsiguiente hasta 9 ciclos de tratamiento con CYT387. Si, después de 6 meses de terapia, un paciente individual no ha experimentado un evento adverso grave (SAE) relacionado con el medicamento, el investigador puede, con el consentimiento por escrito del monitor de seguridad independiente, optar por que la evaluación de seguridad mensual de ese paciente sea realizada por un médico registrado. médico remoto al centro de investigación. Los sujetos regresarán para una visita de seguimiento 30 días después de completar la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que logran al menos una enfermedad estable o mejor y toleran bien el fármaco pueden continuar recibiendo CYT387 más allá de los 9 ciclos planificados bajo el protocolo de extensión CCL09101E.