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Estudo de Segurança e Eficácia do CYT387 na Mielofibrose Primária (PMF) ou Pós-policitemia Vera (PV) ou Pós-trombocitemia essencial (ET)

30 de janeiro de 2019 atualizado por: Sierra Oncology, Inc.

Um estudo de fase I/II, aberto, escalonamento de dose avaliando a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do CYT387 administrado por via oral em mielofibrose primária ou pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial.

Este estudo visa (i) determinar uma dose segura e tolerada de CYT387 (momelotinibe) administrada a pacientes com MFP, pós-PV ou pós-ET e, (ii) avaliar a eficácia do CYT387 administrado por via oral como tratamento para MFP, pós-PV ou pós-ET.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

As neoplasias mieloproliferativas (MPN), principalmente policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose primária (PMF), são um conjunto diverso, mas inter-relacionado, de distúrbios clonais de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (Tefferi et al., 2008 ). Os NMP compartilham uma variedade de características biológicas, patológicas e clínicas, incluindo a superprodução relativa de uma ou mais células de origem mieloide, formação de colônias independentes de fator de crescimento in vitro, hipercelularidade da medula, hematopoiese extramedular, esplenomegalia e hepatomegalia e trombose e/ou hemorrágica diáteses (Tefferi et al., 2005).

Este é um estudo aberto, não randomizado, de escalonamento de dose, a ser conduzido em duas fases: uma fase de escalonamento de dose de centro único com adição de paciente extranumerário (Parte 1), para determinar a segurança e tolerabilidade de CYT387, e identificar uma dose terapêutica para a parte de confirmação do estudo; e uma fase de confirmação de dose em múltiplos centros (Parte 2), que será uma expansão de coorte igual ou inferior à dose máxima tolerada (MTD) de CYT387.

Na Parte 1 do estudo, os pacientes serão designados para níveis de dose em coortes sucessivas começando com uma dose na primeira coorte de 100 mg/dia, administrada por via oral como uma dose diária única (ou seja, QD: pelo menos 20 e não mais que 28 horas de intervalo, de preferência em jejum, pelo menos uma hora antes e duas horas após a refeição). O escalonamento de dose prosseguirá inicialmente com um incremento de 1,5 vezes, no entanto, com base nas informações de toxicidade e eficácia em um nível de dose específico, o incremento de escalonamento de dose pode ser reduzido para um escalonamento de 1,25 vezes, a critério do investigador. Em qualquer nível de dose, se um paciente apresentar toxicidade de Grau 2 ou superior, o escalonamento da dose só pode prosseguir com incrementos de 1,25 vezes.

O MTD é definido como o nível de dose mais alto no qual > 2 de 6 indivíduos desenvolvem DLT no primeiro ciclo. Novos níveis de dose podem começar a ser acumulados apenas se todos os indivíduos no nível de dose atual tiverem sido observados por um período mínimo de 28 dias a partir do primeiro dia de tratamento. A dose recomendada da Fase II será a MTD, a menos que uma atividade clínica significativa (eficácia) seja observada abaixo da MTD. Com exceção da primeira coorte, os níveis de dose podem ser reduzidos em relação aos níveis de dose pretendidos para a próxima coorte, se Grau 2 ou toxicidades maiores forem observadas.

Vinte (20) pacientes serão designados para receber CYT387 a 150 mg duas vezes ao dia (BID) com doses de aproximadamente 10-12 horas de intervalo para determinar a segurança comparativa, tolerabilidade e atividade preliminar do CYT387 administrado duas vezes ao dia. Inicialmente, serão inscritos no máximo 6 (seis) pacientes para avaliação de segurança. Se nenhum dos seis pacientes apresentar DLT no primeiro ciclo, os 14 pacientes restantes poderão ser inscritos após a aprovação do Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB).

Na parte multicêntrica do estudo (Parte 2), sessenta (60) pacientes adicionais receberão doses de 150 mg ou 300 mg uma vez ao dia (QD). Os indivíduos serão avaliados semanalmente no primeiro ciclo, a cada 2 semanas no ciclo 2 e no final de cada ciclo subsequente em até 9 ciclos de tratamento com CYT387. Se, após 6 meses de terapia, um paciente individual não tiver apresentado um evento adverso grave (SAE) relacionado ao medicamento, o investigador pode, com a concordância por escrito do monitor de segurança independente, optar por realizar a avaliação mensal de segurança desse paciente por um profissional registrado médico remoto ao centro de investigação. Os indivíduos retornarão para uma visita de acompanhamento 30 dias após a conclusão da última dose do medicamento do estudo. Os indivíduos que atingem pelo menos uma doença estável ou melhor e toleram bem o medicamento podem continuar a receber CYT387 além dos 9 ciclos planejados sob o protocolo de extensão CCL09101E.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

166

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Austrália, 3050
        • The Royal Melbourne Hospital
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Princess Margaret Hospital
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1E2
        • Jewish General Hospital
  • Estados Unidos
    • California
      • Stanford, California, Estados Unidos, 94305-5821
        • Stanford Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Mayo Clinic

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnóstico de PMF ou pós-policitemia Vera (PV) ou pós-trombocitemia (ET) MF de acordo com os critérios revisados ​​da Organização Mundial da Saúde (OMS).
  • MF de alto risco ou risco intermediário-2 (conforme definido pelo International Prognostic Scoring System [IPSS]; Apêndice 13.6); ou MF de risco intermediário I (IPSS) associada a esplenomegalia/hepatomegalia sintomática e/ou sem resposta à terapia disponível.
  • Deve ter pelo menos 18 anos de idade com expectativa de vida de ≥ 12 semanas.
  • Deve ser capaz de fornecer consentimento informado e estar disposto a assinar um formulário de consentimento informado.
  • Deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

  • Deve ter evidência de função de órgão aceitável dentro de 7 dias após o início do medicamento do estudo, conforme evidenciado pelo seguinte:

    • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (ULN) (ou ≤ 5 x LSN se, na opinião do investigador, a elevação for devida a hematopoiese extramedular)
    • Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN ou bilirrubina direta < 1,0
    • Creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/µL
    • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/µL
  • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 4 dias após o início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

  • Qualquer quimioterapia (por exemplo, hidroxiureia), terapia medicamentosa imunomoduladora (por exemplo, talidomida), terapia imunossupressora, corticosteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou tratamento com fator de crescimento (por exemplo, eritropoetina) dentro de 14 dias antes do início do medicamento em estudo.
  • Recuperação incompleta de cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas após a entrada no estudo.
  • Radioterapia dentro de quatro semanas após a entrada no estudo.
  • Mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam cirurgicamente estéreis por pelo menos 3 meses (ou seja, histerectomia), OU pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses (FSH > 30 U/mL), OU a menos que concordem em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até o final do estudo. Os métodos permitidos para prevenir a gravidez devem ser comunicados aos sujeitos do estudo e sua compreensão confirmada.
  • Homens que têm parceria com uma mulher com potencial para engravidar, a menos que concordem em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até o final do estudo. Os métodos permitidos para prevenir a gravidez devem ser comunicados aos sujeitos do estudo e sua compreensão confirmada.
  • Mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
  • Status positivo conhecido para HIV.
  • Hepatite B ou C clinicamente ativa.
  • Diagnóstico de outra malignidade, a menos que livre de doença por pelo menos três anos após a terapia com intenção curativa. Pacientes com câncer de pele basocelular ou escamoso em estágio inicial, neoplasia intraepitelial cervical, carcinoma cervical in situ ou câncer de bexiga superficial podem ser elegíveis para participar a critério do investigador.
  • Qualquer infecção ativa aguda.
  • Arritmias cardíacas que requerem tratamento ou prolongamento do intervalo QTc (Fridericia) para > 450 mseg para homens ou > 470 mseg para mulheres na triagem pré-estudo, a menos que atribuível a bloqueio de ramo pré-existente.
  • Presença de neuropatia periférica ≥ Grau 2.
  • Insuficiência cardíaca congestiva descontrolada (Classificação 3 ou 4 da New York Heart Association), angina descontrolada ou instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo.
  • Doença intercorrente não controlada ou qualquer condição concomitante que, na opinião do Investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou o cumprimento do protocolo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: CYT387
Medicamento: CYT387

Para a porção de escalonamento de dose da Parte 1 do estudo, os pacientes serão designados para níveis de dose em coortes sucessivas começando com uma dose na primeira coorte de 100 mg/dia. O CYT387 será autoadministrado por via oral como uma dose diária única começando no Dia 1 do estudo e, posteriormente, aproximadamente no mesmo horário todos os dias do ciclo de 28 dias. Recomenda-se que todas as doses sejam precedidas por um jejum de 2 horas de alimentos e bebidas e seguidas de um jejum de 1 hora pós-dose de alimentos e bebidas.

Vinte pacientes adicionais serão designados para um esquema de dosagem de 150 mg BID (duas vezes ao dia). O CYT387 será autoadministrado por via oral duas vezes ao dia com doses com aproximadamente 10-12 horas de intervalo começando no dia 1 do estudo e, posteriormente, aproximadamente nos mesmos horários todos os dias do ciclo de 28 dias.

Para a porção de confirmação de dose da Parte 2 do estudo, os pacientes serão designados para grupos de dose de 150 mg ou 300 mg QD (uma vez ao dia).

Outros nomes:
  • Momelotinibe

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Segurança e tolerabilidade, toxicidades limitantes de dose (DLTs) e dose máxima tolerada (MTD) de CYT387 administrado por via oral em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF.
Prazo: Em curso durante a terapia até 30 dias após a última dose de CYT387
Em curso durante a terapia até 30 dias após a última dose de CYT387
Taxa de Resposta Objetiva (ORR), medida pela taxa de resposta completa (CR), taxa de resposta parcial (PR) e taxa de melhora clínica (CI) de acordo com os critérios de consenso do Grupo de Trabalho Internacional para Pesquisa e Tratamento de Mielofibrose (IWG-MRT)
Prazo: Linha de base para a conclusão do estudo
A taxa de resposta objetiva (ORR), medida pela taxa de resposta completa (CR), taxa de resposta parcial (PR) e taxa de melhora clínica (CI) de acordo com o Grupo de Trabalho Internacional para Pesquisa e Tratamento de Mielofibrose (IWG-MRT) deve ser medida no final de cada ciclo de terapia.
Linha de base para a conclusão do estudo
Farmacocinética de CYT387 em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF
Prazo: Linha de base até o final do ciclo 1
A farmacocinética (PK) de CYT387 em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF deve ser avaliada no Dia 1 e Dia 28 no Ciclo 1 da terapia
Linha de base até o final do ciclo 1

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Efeito do CYT387 na medula óssea ou nos achados citogenéticos do sangue periférico em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF.
Prazo: Linha de base para a conclusão do estudo
O efeito do CYT387 na medula óssea ou nos achados citogenéticos do sangue periférico em pacientes com MFP ou MF pós-ET/PV deve ser avaliado no final de cada terceiro ciclo de terapia.
Linha de base para a conclusão do estudo
Efeito do CYT387 na carga do alelo JAK2V617F de granulócitos do sangue periférico em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF.
Prazo: Linha de base para a conclusão do estudo
O efeito do CYT387 na carga do alelo JAK2V617F de granulócitos do sangue periférico em pacientes com MFP ou MF pós-ET/PV deve ser avaliado no final de cada ciclo de terapia (somente em pacientes relevantes)
Linha de base para a conclusão do estudo
Efeito do CYT387 na formação de colônias mielóides endógenas de sangue periférico em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF.
Prazo: Linha de base para a conclusão do estudo
O efeito de CYT387 na formação de colônias mieloides endógenas no sangue periférico em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF deve ser avaliado no final de cada ciclo de terapia.
Linha de base para a conclusão do estudo
Efeito do CYT387 nos níveis plasmáticos de citocinas inflamatórias, fibrogênicas e angiogênicas em pacientes com MFP ou MF pós-ET/PV
Prazo: Linha de base para a conclusão do estudo
O efeito do CYT387 nos níveis plasmáticos de citocinas inflamatórias, fibrogênicas e angiogênicas em pacientes com MFP ou MF pós-ET/PV deve ser avaliado no final de cada ciclo de terapia.
Linha de base para a conclusão do estudo
Correlatos farmacodinâmicos da atividade do CYT387 em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF que estão recebendo tratamento com CYT387.
Prazo: Linha de base para o ciclo 9
Os correlatos farmacodinâmicos da atividade do CYT387 em pacientes com PMF ou pós-ET/PV MF que estão recebendo tratamento com CYT387 devem ser avaliados no Dia 1 dos Ciclos 1, 3, 6 e 9.
Linha de base para o ciclo 9

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Sierra Oncology, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Andrew Roberts, MD, Melbourne Health
  • Investigador principal: Jason Gotlib, MD, Stanford University
  • Investigador principal: Vikas Gupta, MD, Princess Margaret Hospital, Canada
  • Investigador principal: Shireen Sirhan, MD, Jewish General Hospital
  • Investigador principal: Animesh Pardanani, MD, Mayo Clinic

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de novembro de 2009

Conclusão Primária (REAL)

1 de abril de 2012

Conclusão do estudo (REAL)

1 de abril de 2012

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

7 de julho de 2009

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

8 de julho de 2009

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

9 de julho de 2009

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

1 de fevereiro de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

30 de janeiro de 2019

Última verificação

1 de janeiro de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CCL09101

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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