Sikkerhets- og effektstudie av CYT387 ved primær myelofibrose (PMF) eller post-polycytemi Vera (PV) eller post-essensiell trombocytemi (ET)

De myeloproliferative neoplasmene (MPN), spesielt polycytemia vera (PV), essensiell trombocytemi (ET) og primær myelofibrose (PMF) er en mangfoldig, men innbyrdes beslektet serie av klonale lidelser av pluripotente hematopoietiske stamceller (Tefferi et al., 2008) ). MPN deler en rekke biologiske, patologiske og kliniske trekk, inkludert relativ overproduksjon av en eller flere celler av myeloid opprinnelse, vekstfaktoruavhengig kolonidannelse in vitro, marghypercellularitet, ekstramedullær hematopoiesis, splenomegali og hepatomegali, og trombotisk og/eller hemorragisk diateser (Tefferi et al., 2005).

Dette er en åpen, ikke-randomisert, dose-eskaleringsstudie, som skal utføres i to faser: en enkelt-senter dose-eskaleringsfase med overtallig pasienttilsetning (del 1), for å bestemme sikkerheten og tolerabiliteten til CYT387, og å identifisere en terapeutisk dose for bekreftelsesdelen av studien; og en flersenterdosebekreftelsesfase (del 2), som vil være en kohortutvidelse ved eller under maksimal tolerert dose (MTD) av CYT387.

I del 1 av studien vil pasienter bli tildelt dosenivåer i påfølgende kohorter som starter med en dose i den første kohorten på 100 mg/dag, administrert oralt som en enkelt daglig dose (dvs. QD: minst 20 og ikke mer enn 28 timers mellomrom, helst i fastende tilstand minst én time før og to timer etter et måltid). Doseeskalering vil initialt fortsette med en 1,5 ganger økning, men basert på toksisitet og effektinformasjon ved et spesifikt dosenivå, kan doseøkningen reduseres til en 1,25 ganger eskalering etter etterforskerens skjønn. På et hvilket som helst dosenivå, hvis én pasient opplever en grad 2-toksisitet eller høyere, kan doseøkningen bare fortsette med 1,25-ganger.

MTD er definert som det høyeste dosenivået der > 2 av 6 forsøkspersoner utvikler første syklus DLT. Nye dosenivåer kan begynne å akkumulere bare hvis alle forsøkspersoner på gjeldende dosenivå har blitt observert i minimum 28 dager fra første behandlingsdag. Den anbefalte fase II-dosen vil være MTD med mindre signifikant klinisk aktivitet (effektivitet) sees under MTD. Med unntak av den første kohorten, kan dosenivåene reduseres fra de tiltenkte dosenivåene for neste kohort, hvis grad 2 eller høyere toksisitet observeres.

Tjue (20) pasienter vil bli tildelt CYT387 ved 150 mg to ganger daglig (BID) med doser med omtrent 10-12 timers mellomrom for å bestemme den komparative sikkerheten, toleransen og den foreløpige aktiviteten til CYT387 administrert to ganger daglig. I utgangspunktet vil maksimalt 6 (seks) pasienter bli registrert for sikkerhetsvurdering. Hvis ingen av de seks pasientene opplever en førstesyklus DLT, kan de resterende 14 pasientene registreres etter godkjenning fra Data Safety Monitoring Board (DSMB).

I multisenterdelen av studien (del 2) vil seksti (60) ekstra pasienter bli doseret med enten 150 mg eller 300 mg én gang daglig (QD). Forsøkspersonene vil bli evaluert ukentlig for den første syklusen, hver 2. uke for syklus 2, og ved slutten av hver påfølgende syklus for opptil 9 sykluser med CYT387-behandling. Hvis en individuell pasient etter 6 måneders behandling ikke har opplevd en legemiddelrelatert alvorlig bivirkning (SAE), kan utrederen, med skriftlig samtykke fra den uavhengige sikkerhetsmonitoren, velge å få denne pasientens månedlige sikkerhetsvurdering utført av en registrert lege fjernt til undersøkelsessenteret. Forsøkspersonene vil komme tilbake for et oppfølgingsbesøk 30 dager etter fullført siste dose av studiemedikamentet. Personer som oppnår minst stabil sykdom eller bedre og tåler stoffet godt, kan få lov til å fortsette å motta CYT387 utover de planlagte 9 syklusene under utvidelsesprotokollen CCL09101E.