Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af CYT387 ved primær myelofibrose (PMF) eller post-polycytæmi Vera (PV) eller post-essentiel trombocytæmi (ET)

De myeloproliferative neoplasmer (MPN), især polycytæmi vera (PV), essentiel trombocytæmi (ET) og primær myelofibrose (PMF) er en mangfoldig, men indbyrdes forbundne række af klonale lidelser af pluripotente hæmatopoietiske stamceller (Tefferi et al., 2008) ). MPN deler en række biologiske, patologiske og kliniske træk, herunder den relative overproduktion af en eller flere celler af myeloid oprindelse, vækstfaktoruafhængig kolonidannelse in vitro, marvhypercellularitet, ekstramedullær hæmatopoiese, splenomegali og hepatomegali og trombotisk og/eller hæmoragisk diateser (Tefferi et al., 2005).

Dette er et åbent, ikke-randomiseret, dosis-eskaleringsstudie, der skal udføres i to faser: en enkelt-center dosis-eskaleringsfase med supernumerær patienttilsætning (del 1), for at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​CYT387, og at identificere en terapeutisk dosis til bekræftelsesdelen af ​​undersøgelsen; og en multipel-center dosis-bekræftelsesfase (del 2), som vil være en kohorteudvidelse ved eller under den maksimalt tolererede dosis (MTD) af CYT387.

I del 1 af undersøgelsen vil patienter blive tildelt dosisniveauer i successive kohorter, startende med en dosis i den første kohorte på 100 mg/dag, administreret oralt som en enkelt daglig dosis (dvs. QD: mindst 20 og ikke mere end 28 timers mellemrum, helst i fastende tilstand mindst en time før og to timer efter et måltid). Dosiseskalering vil indledningsvis fortsætte med en 1,5-dobbelt stigning, men baseret på toksicitets- og effektivitetsoplysninger ved et specifikt dosisniveau, kan dosiseskaleringen reduceres til en 1,25-fold eskalering efter investigatorens skøn. På et hvilket som helst dosisniveau, hvis én patient oplever en grad 2-toksicitet eller højere, kan dosisoptrapningen kun fortsætte med 1,25 gange trin.

MTD er defineret som det højeste dosisniveau, hvor > 2 ud af 6 forsøgspersoner udvikler første cyklus DLT. Nye dosisniveauer kan kun begynde at akkumulere, hvis alle forsøgspersoner på det aktuelle dosisniveau er blevet observeret i mindst 28 dage fra den første behandlingsdag. Den anbefalede fase II-dosis vil være MTD, medmindre signifikant klinisk aktivitet (effektivitet) ses under MTD. Med undtagelse af den første kohorte kan dosisniveauer sænkes fra de tilsigtede dosisniveauer for den næste kohorte, hvis der observeres toksiciteter af grad 2 eller højere.

Tyve (20) patienter vil blive udpeget til at modtage CYT387 ved 150 mg to gange dagligt (BID) med doser med ca. 10-12 timers mellemrum for at bestemme den komparative sikkerhed, tolerabilitet og foreløbige aktivitet af CYT387 administreret to gange dagligt. I første omgang vil maksimalt 6 (seks) patienter blive indskrevet til sikkerhedsvurdering. Hvis ingen af ​​de seks patienter oplever en første-cyklus DLT, kan de resterende 14 patienter tilmeldes efter godkendelse af Data Safety Monitoring Board (DSMB).

I multicenterdelen af ​​undersøgelsen (del 2) vil yderligere tres (60) patienter blive doseret med enten 150 mg eller 300 mg én gang dagligt (QD). Forsøgspersonerne vil blive evalueret ugentligt i den første cyklus, hver 2. uge i cyklus 2 og ved afslutningen af ​​hver efterfølgende cyklus i op til 9 cyklusser af CYT387-behandling. Hvis en individuel patient efter 6 måneders behandling ikke har oplevet en lægemiddelrelateret alvorlig bivirkning (SAE), kan investigator, med skriftligt samtykke fra den uafhængige sikkerhedsmonitor, vælge at få den pågældende patients månedlige sikkerhedsvurdering udført af en registreret praktiserende læge fjernt til undersøgelsescentret. Forsøgspersonerne vil vende tilbage til et opfølgningsbesøg 30 dage efter afslutningen af ​​den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner, der opnår mindst stabil sygdom eller bedre og tolererer lægemidlet godt, kan få lov til at fortsætte med at modtage CYT387 ud over de planlagte 9 cyklusser under forlængelsesprotokollen CCL09101E.