Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van CYT387 bij primaire myelofibrose (PMF) of post-polycytemie vera (PV) of post-essentiële trombocytemie (ET)

De myeloproliferatieve neoplasmata (MPN), met name polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytemie (ET) en primaire myelofibrose (PMF) zijn een diverse maar onderling gerelateerde reeks klonale aandoeningen van pluripotente hematopoëtische stamcellen (Tefferi et al., 2008 ). De MPN delen een reeks biologische, pathologische en klinische kenmerken, waaronder de relatieve overproductie van een of meer cellen van myeloïde oorsprong, groeifactoronafhankelijke kolonievorming in vitro, merghypercellulariteit, extramedullaire hematopoëse, splenomegalie en hepatomegalie, en trombotische en/of hemorragische diathese (Tefferi et al., 2005).

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerd, dosis-escalatie-onderzoek, dat in twee fasen moet worden uitgevoerd: een dosis-escalatiefase in één centrum met extra patiënttoevoeging (deel 1), om de veiligheid en verdraagbaarheid van CYT387 te bepalen, en om een ​​therapeutische dosis te identificeren voor het bevestigingsgedeelte van de studie; en een dosisbevestigingsfase in meerdere centra (Deel 2), die een cohortuitbreiding zal zijn op of onder de maximaal getolereerde dosis (MTD) van CYT387.

In deel 1 van het onderzoek zullen patiënten worden ingedeeld in dosisniveaus in opeenvolgende cohorten, te beginnen met een dosis in het eerste cohort van 100 mg/dag, oraal toegediend als een enkele dagelijkse dosis (d.w.z. QD: ten minste 20 en niet meer dan 28 mg per dag). uur na elkaar, bij voorkeur in een nuchtere toestand minstens een uur voor en twee uur na een maaltijd). Dosisescalatie zal aanvankelijk plaatsvinden met een 1,5-voudige verhoging, maar op basis van informatie over toxiciteit en werkzaamheid bij een specifiek dosisniveau kan de dosisescalatie worden verlaagd tot een 1,25-voudige escalatie naar goeddunken van de onderzoeker. Als bij één patiënt een graad 2-toxiciteit of hoger optreedt, mag de dosisescalatie, op welk dosisniveau dan ook, alleen plaatsvinden met stappen van 1,25-voudig.

De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau waarbij > 2 van de 6 proefpersonen DLT in de eerste cyclus ontwikkelen. Nieuwe dosisniveaus kunnen alleen worden opgebouwd als alle proefpersonen op het huidige dosisniveau minimaal 28 dagen vanaf de eerste dag van de behandeling zijn geobserveerd. De aanbevolen fase II-dosis is de MTD, tenzij significante klinische activiteit (werkzaamheid) wordt waargenomen onder de MTD. Met uitzondering van het eerste cohort kunnen dosisniveaus worden verlaagd ten opzichte van de beoogde dosisniveaus voor het volgende cohort, als toxiciteit van graad 2 of hoger wordt waargenomen.

Twintig (20) patiënten zullen worden toegewezen aan CYT387 in een dosis van 150 mg tweemaal daags (BID) met doses van ongeveer 10-12 uur uit elkaar om de relatieve veiligheid, verdraagbaarheid en voorbereidende activiteit van tweemaal daags toegediende CYT387 te bepalen. Aanvankelijk zullen maximaal 6 (zes) patiënten worden ingeschreven voor veiligheidsbeoordeling. Als geen van de zes patiënten een DLT in de eerste cyclus ervaart, kunnen de resterende 14 patiënten worden ingeschreven na goedkeuring door de Data Safety Monitoring Board (DSMB).

In het multicentergedeelte van het onderzoek (deel 2) zullen zestig (60) extra patiënten een dosering krijgen van 150 mg of 300 mg eenmaal daags (QD). Proefpersonen zullen wekelijks worden geëvalueerd voor de eerste cyclus, elke 2 weken voor cyclus 2 en aan het einde van elke volgende cyclus voor maximaal 9 cycli van CYT387-behandeling. Als een individuele patiënt na 6 maanden therapie geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerking (SAE) heeft ervaren, kan de onderzoeker, met schriftelijke instemming van de onafhankelijke veiligheidsmonitor, ervoor kiezen om de maandelijkse veiligheidsbeoordeling van die patiënt te laten uitvoeren door een geregistreerde arts op afstand van het onderzoekscentrum. De proefpersonen komen 30 dagen na voltooiing van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel terug voor een vervolgbezoek. Proefpersonen die ten minste een stabiele of betere ziekte bereiken en het geneesmiddel goed verdragen, mogen CYT387 blijven ontvangen na de geplande 9 cycli volgens het verlengingsprotocol CCL09101E.