Eine Studie zur Bewertung der Wirkung wiederholter Dosen von GW870086X bei leichten bis mittelschweren Asthmatikern

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Versuchsperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie folgendes hat: Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
• Männliche Probanden müssen einer der in Abschnitt 8.1 aufgeführten Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 90–95 Stunden nach der letzten Dosis befolgt werden.
• Körpergewicht, Männer >/= 50 kg, Frauen >/= 45 kg und BMI im Bereich 19,0 – 29,0 kg/m2 (einschließlich).
• Dokumentierte Vorgeschichte von Asthma bronchiale, die erstmals mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch diagnostiziert wurde und derzeit nur mit intermittierender kurzwirksamer Beta-2-Agonisten-Therapie durch Inhalation behandelt wird.
• Schweregrad der Erkrankung: Ein bester FEV1 von 40–85 % des vorhergesagten Normalwerts während des Screening-Zeitraums von Besuch 1.
• Keine Rauchergeschichte innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studie und mit einer Gesamtgeschichte von Packungsjahren von </= 10 Packungsjahren
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Einzelnes QTcB oder QTcF < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.
• AST und ALT < 2xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin </= 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).

Ausschlusskriterien:

• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.
• Frühere oder gegenwärtige Krankheiten, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Ergebnis dieser Studie beeinflussen können. Zu diesen Krankheiten gehören unter anderem Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bösartige Erkrankungen, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, hämatologische Erkrankungen, neurologische Erkrankungen, endokrine Erkrankungen oder Lungenerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, chronische Bronchitis, Emphysem, Bronchiektasie oder Lungenfibrose).
• Klinisch signifikante Anomalien in der Sicherheitslaboranalyse beim Screening.
• Der Proband hatte eine bekannte Vorgeschichte von Bluthochdruck oder war zum Zeitpunkt des Screenings hypertensiv. Hypertonie beim Screening ist definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg.
• Atemwegsinfektion und/oder Verschlimmerung von Asthma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Vorgeschichte von lebensbedrohlichem Asthma, definiert als Asthmaepisode, die eine Intubation erforderte und/oder mit Hyperkapnoe, Atemstillstand und/oder hypoxischen Anfällen einherging.
• Verabreichung oraler, injizierbarer oder dermaler Steroide innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening.
• Verabreichung intranasaler und/oder inhalierter Steroide innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch. Zuvor muss die maximale Tagesdosis des Probanden weniger als 250 µg FP-Äquivalent betragen.
• Atemwegsinfektion: Kulturell dokumentierte oder vermutete bakterielle oder virale Infektion der oberen oder unteren Atemwege, der Nebenhöhlen oder des Mittelohrs, die nicht innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening abgeklungen ist und zu einer Änderung des Asthmamanagements oder nach Meinung des Prüfarztes geführt hat Es ist zu erwarten, dass es Auswirkungen auf den Asthmastatus der Probanden oder die Fähigkeit der Probanden zur Teilnahme an der Studie hat.
• Asthma-Exazerbation: Jede Asthma-Exazerbation, die orale Kortikosteroide innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening erfordert. Ein Proband darf innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening keinen Krankenhausaufenthalt wegen Asthma gehabt haben
• Der Proband hat vor der Studie ein positives Drogen-/Alkoholscreening. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden. Eine Ausnahme bildet Paracetamol, das vom Screening bis zur Nachuntersuchung in einer Tagesdosis von bis zu 4 g erlaubt ist.
• Hat innerhalb einer Woche vor dem Screening Xanthine (einschließlich Theophyllin, jedoch ohne Koffein), Anticholinergika, Cromoglycate und/oder langwirksame Beta-2-Agonisten eingenommen und ist während der gesamten Studie nicht in der Lage, darauf zu verzichten.
• Nicht in der Lage, auf andere Medikamente zu verzichten, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs), Antidepressiva, Antihistaminika und Asthmamedikamente (ausgenommen Steroide), Medikamente gegen Rhinitis oder Heuschnupfen, mit Ausnahme von kurzwirksamen inhalativen Beta-Medikamenten -2 Agonisten und Paracetamol (bis zu 4 g pro Tag) zur Behandlung leichterer Beschwerden, z. B. Kopfschmerzen, ab 7 Tagen vor dem Screening bis zur Nachuntersuchung.
• Es ist nicht möglich, beim Screening und während der gesamten Studie auf Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel zu verzichten, die das Enzym CYP3A4 der Cytochrom-P450-Unterfamilie signifikant hemmen, einschließlich Ritonavir und Ketoconazol.
• Das DISKHALER-Gerät kann nicht ordnungsgemäß verwendet werden.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (einschließlich Laktose) oder Bestandteilen davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für ihre Teilnahme darstellen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Personen, die aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in einer Anstalt festgehalten werden.
• Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder auf den regelmäßigen Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening hinweisen.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruithybriden oder Fruchtsäften ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.