Etablierung eines Sporozoiten-Challenge-Modells für Plasmodium Vivax bei menschlichen Freiwilligen (ChallengeII)
Am Malaria Vaccine and Drug Development Center (MVDC) wurde in Zusammenarbeit mit dem Immunology Institute der Valle State University und der Fundación Clínica Valle del Lili (FCVL) in Cali eine klinische Studie zur Standardisierung eines Vivax-Sporozoiten-Infektionsmodells bei menschlichen Freiwilligen durchgeführt. Kolumbien.
Das primäre Ziel war festzustellen, ob naive menschliche Freiwillige sicher und reproduzierbar durch den Biss von An infiziert werden können. albimanus-Moskitos, die P. vivax-Sporozoiten in ihren Speicheldrüsen tragen, und ein sekundäres Ziel bestand in der Bestimmung der minimalen Anzahl infizierter Moskitos, die erforderlich ist, um alle Freiwilligen zu infizieren, mit einer reproduzierbaren Zeit vor dem Patent.
Die Studie war in zwei Schritte unterteilt: Schritt A zielte darauf ab, mit P.vivax-Parasiten infiziertes menschliches Blut zu erhalten, das zur Infektion von Anopheles-Mücken verwendet wurde, und Schritt B, um P. vivax-Sporozoiten in Anopheles-Mücken zu produzieren, um die Dosisreaktion von naiven menschlichen Freiwilligen zu bestimmen, die 3 ausgesetzt waren +/- 1, 6 +/- 1 und 9 +/- 1 Mückenstiche. Insgesamt 15 Proben von mit P. vivax infizierten Spendern wurden verwendet, um verschiedene Chargen von Moskitos zu infizieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studiendesign:
Bei der Studie handelte es sich um eine randomisierte klinische Open-Label-Studie zur Etablierung eines Sporozoiten-Challenge-Modells für Plasmodium vivax beim Menschen. Die Entwicklung und Standardisierung eines solchen Modells wird es ermöglichen, die Wirksamkeit von P. vivax-Impfstoffkandidaten in Phase-2a-Studien zu bewerten. Das Studium gliedert sich in zwei aufeinanderfolgende Schritte:
Schritt A Parasitenblutspende: Freiwillige wurden passiv aus einer Gruppe von Patienten rekrutiert, die sich mit aktiver P. vivax-Infektion vorstellten und bereit waren, infiziertes Blut zu spenden. Proben von mit P. vivax infiziertem Blut wurden gesammelt und gemäß Standard-Blutbankverfahren auf Infektionskrankheiten untersucht. Besiedelte Anopheles albimanus-Mücken wurden mit diesem Blut unter Verwendung eines Membranfütterungstests (MFA) gefüttert. Sechzehn (16) Tage später wurden ausgewählte positive Moskito-Chargen für Schritt B verwendet.
Schritt B Herausforderung: Nach der Unterschrift der Einverständniserklärung wurden insgesamt 18 gesunde Freiwillige nach dem Zufallsprinzip den Gruppen 1, 2 und 3 mit jeweils 6 Freiwilligen zugeteilt und mit dem Biss von 3 ± 1, 6 ± 1 oder 9 ± 1 P herausgefordert. vivax infizierte Mücken. Die Freiwilligen wurden nach der Infektion genau überwacht und behandelt, sobald die Blutinfektion offenkundig wurde, wie durch mikroskopische Untersuchung von dicken Blutausstrichen (TBS) festgestellt wurde. Ein Vergleich von drei Bissmustern wurde verwendet, um die optimale Anzahl von mit P. vivax infizierten Mückenstichen auszuwählen, die benötigt wird, um eine zuverlässige und reproduzierbare Blutinfektion bereitzustellen.
Eine Infektion wurde in den ersten 30 Tagen erwartet. Wenn nach dieser Zeit keine Infektion dokumentiert wurde, wurde eine Malariabehandlung geplant. Dennoch zeigten alle exponierten Freiwilligen eine Malariainfektion. Obwohl eine Infektion vor dem 30. Tag erwartet wurde, wurde eine 18-monatige Nachuntersuchung durchgeführt, um sicherzugehen, dass keine verzögerte Malariainfektion ohne Erkennung vorlag. Die Gesamtdauer der Studie betrug also 18 Monate.
Die Infektion wurde durch den Nachweis von P. vivax-Parasiten auf TBS von eingeschlossenen Freiwilligen bestimmt.
Auswahlkriterien für Blutspender Schritt A waren:
- Erwachsene, männlich oder weiblich (18-60 Jahre).
- Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zur Teilnahme frei zu verstehen und zu unterzeichnen.
- TBS Positiv für P.vivax, aber negativ für alle anderen Malariaspezies.
- P.vivax-Gametozytenämie > 0,2 %.
Ausschlusskriterien
- Unfähig, eine freiwillige und freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
- Krankheiten oder Zustände haben oder hatten, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Blutspende verbundene Risiko erheblich erhöhen können.
Die Zulassungs- und Ausschlusskriterien für die Challenge werden unten in diesem Format beschrieben.
Es wurde eine engmaschige Überwachung unerwünschter Ereignisse durchgeführt, sowohl durch ärztliche Untersuchung als auch durch telefonischen Kontakt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Valle
-
Cali, Valle, Kolumbien
- Malaria Vaccine and Drug Testing Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Gesunde männliche oder nicht schwangere weibliche Erwachsene (18-50 Jahre).
- Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode vom Beginn der Studie bis zwei Monate nach der Sporozoiten-Provokation für Frauen.
- Keine Pläne, im Laufe der Studie in ein Malaria-Endemiegebiet zu reisen, und stimmen zu, das Studiengebiet von Tag 7 bis Tag 23 nach der Herausforderung nicht zu verlassen (Zeitraum mit hohem Risiko, Parasiten zu werden).
- Während der gesamten Studienzeit telefonisch erreichbar
- Duffy positiver Phänotyp
Ausschlusskriterien:
- Sind 49 Jahre alt.
- Jede Frau, die beim Serum-positiven B-HCG-Screening schwanger ist oder stillt.
- Duffy negativer Phänotyp.
- G-6-PD-Mangel oder andere Hämoglobinopathien.
- Aktuelle oder vergangene Infektion mit einer beliebigen Malariaart
- Vorgeschichte einer Allergie gegen Malariamedikamente oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp auf Mückenstiche.
- Klinischer oder Labornachweis einer signifikanten systemischen Erkrankung, einschließlich hepatischer, renaler, kardialer, immunologischer oder hämatologischer Erkrankungen. HIV-positiv sind oder eine andere bekannte Immunschwäche haben (einschließlich einer immunsuppressiven Therapie oder einer Splenektomie in der Vorgeschichte); mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert sind; an einer Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, hämolytischer Anämie, Autoimmunhepatitis, rheumatoider Arthritis, Lupus usw.) oder einer Bindegewebserkrankung in der Vorgeschichte oder an einer anderen schwerwiegenden Grunderkrankung leiden.
- Klinisch signifikante Laboranomalien, wie vom Prüfarzt/den Prüfärzten festgestellt.
- Planen Sie eine Operation zwischen der Registrierung und dem Ende der Challenge-Follow-up.
- Haben Sie andere Bedingungen, die von mindestens zwei übereinstimmenden Ermittlern festgestellt wurden und die Fähigkeit beeinträchtigen könnten, eine freie und willentliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Aktiver Komparator: 3 +/- 1 Biss
Freiwillige wurden 10 Minuten lang Mückenstichen ausgesetzt
|
Achtzehn naive Freiwillige wurden dem Biss von Trägern von P. vivax-Sporozoiten ausgesetzt.
Die Freiwilligen wurden nach dem Zufallsprinzip 1 von 6 Gruppen zugeteilt und 10 Minuten lang unterschiedlich vielen Mückenstichen ausgesetzt.
Nach der Fütterung wurde eine Sektion aller im Käfig exponierten Mücken durchgeführt, um das Vorhandensein einer Blutmahlzeit in ihrem Mitteldarm und von Sporozoiten in ihren Speicheldrüsen zu bestätigen.
Wenn ein Freiwilliger nicht die für seine/ihre Gruppe zugewiesene Anzahl an infektiösen Stichen erhielt, durfte er/sie für eine neue Gruppe von Mücken gebissen werden, bis insgesamt 3 ± 1, 6 ± 1 oder 9 ± 1 Mückenstiche vorlag erreicht wurden.
Andere Namen:
|
|
Aktiver Komparator: 6 +/- 1 Biss
Freiwillige wurden 10 Minuten lang Mückenstichen ausgesetzt
|
Achtzehn naive Freiwillige wurden dem Biss von Trägern von P. vivax-Sporozoiten ausgesetzt.
Die Freiwilligen wurden nach dem Zufallsprinzip 1 von 6 Gruppen zugeteilt und 10 Minuten lang unterschiedlich vielen Mückenstichen ausgesetzt.
Nach der Fütterung wurde eine Sektion aller im Käfig exponierten Mücken durchgeführt, um das Vorhandensein einer Blutmahlzeit in ihrem Mitteldarm und von Sporozoiten in ihren Speicheldrüsen zu bestätigen.
Wenn ein Freiwilliger nicht die für seine/ihre Gruppe zugewiesene Anzahl an infektiösen Stichen erhielt, durfte er/sie für eine neue Gruppe von Mücken gebissen werden, bis insgesamt 3 ± 1, 6 ± 1 oder 9 ± 1 Mückenstiche vorlag erreicht wurden.
Andere Namen:
|
|
Aktiver Komparator: 9 +/- 1 Biss
Freiwillige wurden 15 Minuten lang Mückenstichen ausgesetzt
|
Achtzehn naive Freiwillige wurden dem Biss von Trägern von P. vivax-Sporozoiten ausgesetzt.
Die Freiwilligen wurden nach dem Zufallsprinzip 1 von 6 Gruppen zugeteilt und 10 Minuten lang unterschiedlich vielen Mückenstichen ausgesetzt.
Nach der Fütterung wurde eine Sektion aller im Käfig exponierten Mücken durchgeführt, um das Vorhandensein einer Blutmahlzeit in ihrem Mitteldarm und von Sporozoiten in ihren Speicheldrüsen zu bestätigen.
Wenn ein Freiwilliger nicht die für seine/ihre Gruppe zugewiesene Anzahl an infektiösen Stichen erhielt, durfte er/sie für eine neue Gruppe von Mücken gebissen werden, bis insgesamt 3 ± 1, 6 ± 1 oder 9 ± 1 Mückenstiche vorlag erreicht wurden.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
|
Prozentsatz infizierter naiver menschlicher Probanden nach unterschiedlicher Anzahl infizierter Mückenstiche
Zeitfenster: 30 Tage
|
30 Tage
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
|
Minimale Anzahl infizierter Mücken, die erforderlich ist, um alle Freiwilligen mit einer reproduzierbaren Präpatenzzeit zu infizieren
Zeitfenster: 30 Tage
|
30 Tage
|
Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Socrates Herrera, MD, MVDC
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
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- Good MF, Pombo D, Quakyi IA, Riley EM, Houghten RA, Menon A, Alling DW, Berzofsky JA, Miller LH. Human T-cell recognition of the circumsporozoite protein of Plasmodium falciparum: immunodominant T-cell domains map to the polymorphic regions of the molecule. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Feb;85(4):1199-203. doi: 10.1073/pnas.85.4.1199.
- Herrera MA, de Plata C, Gonzalez JM, Corradin G, Herrera S. Immunogenicity of multiple antigen peptides containing Plasmodium vivax CS epitopes in BALB/c mice. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1994;89 Suppl 2:71-6. doi: 10.1590/s0074-02761994000600017.
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- MVDC-2003-003
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