Pilotstudie zu Cetuximab und dem Hedgehog-Inhibitor IPI-926 bei rezidivierendem Kopf- und Halskrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener oder metastasierter Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC), der für eine potenziell kurative Resektion nicht geeignet ist.
• Der Tumor muss für aufeinanderfolgende Biopsien zugänglich sein und die Patienten müssen bereit sein, sich drei aufeinanderfolgenden Tumorbiopsien zu unterziehen.
• Hinweise auf eine Progression nach Erstlinien-Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener oder wiederkehrender Erkrankung. Es müssen mindestens 4 Wochen seit der letzten Gabe der vorherigen Therapie und dem Beginn der aktuellen Studienmedikamente vergangen sein.
• Cetuximab ist angezeigt. Eine vorherige Therapie mit Cetuximab (insbesondere im primären Setting) ist jedoch zulässig.
• Vorhandensein eines messbaren Ziels auf einem CT-Scan, der für eine externe Überprüfung verfügbar ist, mit mindestens einem Durchmesser >/= 2 cm (>/= 1 cm, wenn Spiral-CT-Scan zur Beurteilung und Nachverfolgung verwendet wird).
• Alter >/= 18 Jahre.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky >60 %, siehe Anhang A).
• Lebenserwartung größer als 12 Wochen.
• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:
• Leukozyten >3.000/μl
• absolute Neutrophilenzahl >1.500/μl
• Blutplättchen >100.000/μl
• Gesamtbilirubin <1,5x Obere Normgrenze (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) <2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin <1,5x ULN ODER
• Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatinin über ULN.
• Alle Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), alle sexuell aktiven männlichen Patienten und alle Partner der Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Studie angemessene Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als weniger als 1 Jahr nach der Menopause) müssen einen negativen Schwangerschaftstest auf β-humanes Choriongonadotropin (βhCG) im Serum oder Urin haben; und Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf Medikamente zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Cetuximab oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie IPI-926 zurückzuführen sind.
• Patienten, die Rifampin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital einnehmen, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, anhaltende oder aktive Infektion, Blutungsdiathese, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Baseline-Fridericia-Formel (QTcF) >450 ms bei Männern oder >470 ms bei Frauen.
• Gleichzeitige Behandlung mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er das korrigierte QT-Intervall (QTc) verlängert

• Patienten, bei denen ein venöses thromboembolisches Ereignis (z. B. Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) aufgetreten ist, das eine Antikoagulation erfordert und eines der folgenden Kriterien erfüllt, sind ausgeschlossen:

  • Sie haben seit <1 Monat eine stabile Antikoagulationsdosis erhalten
  • Hatten im letzten Monat eine Blutung 2., 3. oder 4. Grades
  • Sie leiden unter anhaltenden Symptomen ihres venösen thromboembolischen Ereignisses. Patienten, die ein venöses thromboembolisches Ereignis erlitten haben, aber keines der oben genannten drei Kriterien erfüllen, sind zur Teilnahme berechtigt.
• Vorgeschichte eines Anfalls innerhalb der letzten 10 Jahre oder einer Anfallserkrankung, die eine Behandlung mit Antiepileptika erfordert.
• Bekannte HIV-positive Patienten.
• Daher sollten Patienten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) einnehmen, nicht in diese Studie aufgenommen werden.
• aktive Infektion oder systemischer Einsatz von Antibiotika innerhalb von 72 Stunden nach der Behandlung
• Leberzirrhose, anhaltender Alkoholmissbrauch oder chronisch aktive oder akute Hepatitis