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Phase-1-Studie mit Siplizumab und dosisangepasstem EPOCH-Rituximab bei T- und NK-Zell-Lymphomen

28. Oktober 2021 aktualisiert von: Wyndham Wilson, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Phase-1-Studie mit Siplizumab und dosisangepasstem EPOCH-Rituximab (DA-EPOCH-R) bei T- und NK-Zell-Lymphomen

Am National Cancer Institute durchgeführte Studien deuten darauf hin, dass bestimmte Chemotherapeutika möglicherweise wirksamer sind, wenn sie als kontinuierliche Infusion in die Vene verabreicht werden, anstatt durch die Standardmethode der schnellen intravenösen Injektion. Eine solche Kombination aus sechs Chemotherapeutika, bekannt als Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Rituximab (EPOCH-R), hat bei Menschen mit bestimmten Krebsarten ein hohes Maß an Wirksamkeit gezeigt. Jüngste Erkenntnisse deuten auch darauf hin, dass die Wirkung einer Chemotherapie durch die Kombination der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern verbessert werden kann, bei denen es sich um gereinigte Proteine ​​handelt, die speziell für die Bindung an fremde Substanzen wie Krebszellen hergestellt werden. Dieses Protokoll ist speziell für Erwachsene mit den als T-Zell- und Naturel-Killer (NK)-Zell-Lymphome bekannten Krebsarten bestimmt, die zuvor noch nie eine Chemotherapie erhalten haben. Der zusätzliche monoklonale Antikörper in der Studie namens Siplizumab wurde hergestellt, um an das Cluster of Differentiation 2 (CD2)-Protein zu binden, das in diesen Tumorarten enthalten ist.

Die Freiwilligen der Studie müssen sich einer anfänglichen Bewertungsphase unterziehen, die bis zu 3 Wochen dauern kann und ambulant durchgeführt werden kann. Die Bewertung kann einige oder alle der folgenden Tests umfassen: Blut- und Urintests, Tests der Lungen- und Herzfunktion, Lumbalpunktion zur Entnahme von Liquorproben, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT), Ganzkörper-Positron Emissionstomographie (PET)-Scans, Knochenmarkbiopsien und Biopsien von Tumorverdächtigen Bereichen.

Während der Studie erhalten die Patienten eine EPOCH-R-Chemotherapie, die die folgenden Medikamente umfasst: Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab. Das zusätzliche Medikament Siplizumab wird am ersten Behandlungstag über mehrere Stunden als intravenöse Infusion verabreicht. Wenn die intravenöse (IV) Infusion von Siplizumab abgeschlossen ist, werden die Arzneimittel Doxorubicin, Etoposid und Vincristin jeweils als kontinuierliche IV-Infusion über die nächsten 4 Tage verabreicht (d. h. kontinuierlich für insgesamt 96 Stunden). Wenn diese Infusion abgeschlossen ist, werden die Arzneimittel Rituximab und Cyclophosphamid an Tag 5 über mehrere Stunden als intravenöse Infusion verabreicht. Prednison wird 5 Tage lang zweimal täglich oral verabreicht. Die Patienten können andere Medikamente erhalten, um die Nebenwirkungen der Chemotherapie zu behandeln und möglichen Infektionen vorzubeugen.

Die Siplizumab-EPOCH-R-Therapie wird alle 21 Tage wiederholt, was als Therapiezyklus bezeichnet wird, für insgesamt 6 Zyklen. Nach dem vierten und sechsten Behandlungszyklus (ungefähr Woche 12 und 18) mit Siplizumab-EPOCH-R werden die Studienforscher bei allen Patienten Blutuntersuchungen und CT/MRT-Scans durchführen, um ihr Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund:

Das klinische Ergebnis von Patienten mit T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom ist dem Ergebnis von Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom signifikant unterlegen. In den meisten Berichten bleiben weniger als 20 % der Patienten mit malignen T-Zell-Lymphomen nach 5 Jahren krankheitsfrei.

Die Chemotherapie mit Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid und Doxorubicin (EPOCH) in Kombination mit Alemtuzumab wurde bei Patienten mit Chemotherapie-naiver aggressiver T- und natürlicher Killer (NK)-Zell-Lymphoid-Malignität untersucht. Die dosislimitierende Knochenmarktoxizität verhinderte eine Eskalation der Alemtuzumab-Dosis.

Siplizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Cluster of Differentiation 2 (CD2), der Aktivität bei der Behandlung von rezidiviertem/refraktärem T-Zell-Lymphom zeigte, was eine weitere Entwicklung durch Kombination mit Chemotherapie bei unbehandelten Patienten nahelegt. Siplizumab verursachte bei Patienten, die mit einem wöchentlichen Verabreichungsplan behandelt wurden, eine lymphoproliferative Erkrankung durch das Epstein-Barr-Virus (EBV).

Rituximab verhindert die Entwicklung einer lymphoproliferativen EBV-Erkrankung bei allogener Transplantation und kann bei der Prävention von EBV-bedingtem B-Zell-Lymphom in anderen Situationen wirksam sein.

Ziele:

Bestimmen Sie die Toxizität und die maximal tolerierte Dosis von Siplizumab und einer dosisangepassten EPOCH-Rituximab-Chemotherapie bei Chemotherapie-naiven CD2-exprimierenden T- und NK-lymphatischen Malignomen.

Teilnahmeberechtigung:

CD2-exprimierende lymphatische Malignität.

Patienten mit Chemotherapie-naiven aggressiven T- und NK-Lymphomen. Patienten mit alk-positivem anaplastischem großzelligem Lymphom und Patienten mit T-Zell-Vorläuferkrankheit sind nicht förderfähig.

Design:

Vier Dosierungsstufen von Siplizumab werden bewertet, um das Toxizitätsprofil und vorläufig seine Aktivität in Kombination mit dosisangepasstem EPOCH mit Rituximab zu bestimmen.

Vier Dosierungsstufen von Siplizumab werden in Kohorten von jeweils drei bis sechs Patienten untersucht. Die Patienten erhalten 3,4, 4,8, 8,5 oder 15 mg/kg Siplizumab an Tag 1 der Therapie, gefolgt von einer dosisangepassten EPOCH-Rituximab-Chemotherapie an den Tagen 1-5 alle 3 Wochen für insgesamt 6 Zyklen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 116 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

Cluster of Differentiation 2 (CD2)-exprimierende lymphoide Malignität, bestätigt durch Pathologie- oder Durchflusszytometrie-Mitarbeiter der Hämatopathologie-Sektion, Labor für Pathologie, National Cancer Institute (NCI). Mindestens 30 % der malignen Zellen müssen CD2-positiv sein, um in diese Studie aufgenommen zu werden.

Patienten mit chemotherapienaiven T- und Natural Killer (NK)-Lymphomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf peripheres T-Zell-Lymphom (nos), hepatosplenisches Gamma-Delta-T-Zell-Lymphom, subkutane pannikulitisähnliche T-Zellen, NK-T-Zell-Lymphom, bestätigt durch Pathologie oder Mitarbeiter der Durchflusszytometrie der Abteilung für Hämatopathologie, Labor für Pathologie, NCI. Patienten mit alk-positivem anaplastischem großzelligem Lymphom und Patienten mit T-Zell-Vorläuferkrankheit sind nicht förderfähig.

Alter größer oder gleich 18 Jahre.

Labortests: Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min; Bilirubin weniger als 2,0 mg/dl, außer aufgrund von Gilbert-Hyperbilirubinämie (unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne andere bekannte Ursache), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) kleiner oder gleich dem 3-fachen der oberen Normgrenze (ULN) (AST und ALT niedriger mindestens 6-mal ULN für Patienten mit Überernährung, bei denen diese Anomalien auf die Überernährung zurückzuführen sind) und; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1000/mm(3), Blutplättchen größer oder gleich 75.000/mm(3); es sei denn, es handelt sich um eine Beeinträchtigung aufgrund einer Beeinträchtigung des jeweiligen Organs durch einen Tumor.

Keine aktive symptomatische ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt oder dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb des letzten Jahres.

Die Patienten dürfen keine deutliche Verlängerung des Q-Zacken-, T-Zacken-(QT/QTc)-Intervalls zu Studienbeginn aufweisen (z. B. Nachweis eines korrigierten QT-Intervalls (QTc)-Intervalls >500 Millisekunden (ms)).

Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) negativ, aufgrund der unbekannten Wirkungen einer Kombinationstherapie mit Chemotherapie und einem immunsuppressiven Mittel auf die HIV-Progression.

Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten oder Patientenvertreters.

Bereitschaft zur Empfängnisverhütung.

Nicht schwanger oder stillend aufgrund der unbekannten Auswirkungen von dosisangepasstem Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab (DA-EPOCH-R) oder Siplizumab auf den sich entwickelnden Fötus und Säugling.

Keine schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung oder Infektion, die eine Behandlung kontraindizieren würde. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) kommen für eine Behandlung im Rahmen dieser Studie infrage.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten unter 18 Jahren werden ausgeschlossen, da Siplizumab Minderjährigen nicht in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Siplizumab + EPOCH (Kombo-Chemotherapie) + Rituximab
Siplizumab wird alle 21 Tage zusammen mit EPOCH (Kombo-Chemotherapie) und Rituximab verabreicht
Biologisch: Rituximab
Rituximab wird zusammen mit Siplizumab und Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid und Doxorubicin alle 21 Tage verabreicht
Andere Namen:
  • Rituxan
Arzneimittel: Etoposid
Etoposid wird zusammen mit Siplizumab und Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab alle 21 Tage verabreicht
Andere Namen:
  • Toposar
Biologisch: Siplizumab
Siplizumab wird alle 21 Tage zusammen mit Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab verabreicht
Andere Namen:
  • MEDI-507
Arzneimittel: Prednison
Prednison wird zusammen mit Siplizumab und Etoposid, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab alle 21 Tage verabreicht
Andere Namen:
  • Deltason
Arzneimittel: Vincristin
Vincristin wird zusammen mit Siplizumab und Etoposid, Prednison, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab alle 21 Tage verabreicht
Andere Namen:
  • Marqibo
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Cyclophosphamid wird zusammen mit Siplizumab und Etoposid, Prednison, Vincristin, Doxorubicin und Rituximab alle 21 Tage verabreicht
Andere Namen:
  • Cytoxan
Arzneimittel: Doxorubicin
Doxorubicin wird zusammen mit Siplizumab und Etoposid, Prednison, Cyclophosphamid und Rituximab alle 21 Tage verabreicht
Andere Namen:
  • Doxil

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Datum der Unterzeichnung der Behandlungseinwilligung bis 30 Tage nach Entfernung aus der Studienbehandlung oder bis zum Ausscheiden aus der Studie, je nachdem, was zuerst eintritt, ungefähr 22 Wochen.
Hier ist die Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0). Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis oder eine vermutete Nebenwirkung, die zum Tod, einer lebensbedrohlichen Nebenwirkung von Arzneimitteln, einem Krankenhausaufenthalt, einer Störung der Fähigkeit zur Ausübung normaler Lebensfunktionen, einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler oder wichtigen medizinischen Ereignissen führt, die den Patienten gefährden oder Subjekt und kann einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der oben genannten Ergebnisse zu verhindern.
Datum der Unterzeichnung der Behandlungseinwilligung bis 30 Tage nach Entfernung aus der Studienbehandlung oder bis zum Ausscheiden aus der Studie, je nachdem, was zuerst eintritt, ungefähr 22 Wochen.
Maximal verträgliche Dosis (MTD) von Siplizumab
Zeitfenster: Die ersten 30 Tage nach Behandlungsbeginn.
Zur Beurteilung der MTD von Siplizumab in Kombination mit dosisangepasstem Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab (EPOCH-R) wurde ein klassisches 3+3-Dosiseskalationsdesign verwendet. Wenn bei 2 von 6 Patienten bei einer bestimmten Dosisstufe eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftrat, wurde die MTD überschritten. Die vorhergehende Dosisstufe ist die MTD, vorausgesetzt, dass 6 Patienten auf dieser Stufe eingegeben wurden und nicht mehr als einer eine DLT erlitten hat. DLTs für Siplizumab wurden definiert als nicht-hämatologische Infusionstoxizität Grad 3, die länger als 6 Stunden nach der Infusion anhielt, jegliche nicht-hämatologische Toxizität Grad 4 oder die Entwicklung einer mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) verbundenen lymphoproliferativen Störung (LPD). Erwartete Toxizitäten von dosisangepasstem EPOCH-R und unerwünschte Laborereignisse (AEs) Grad 3 wurden nicht als DLTs betrachtet.
Die ersten 30 Tage nach Behandlungsbeginn.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Ansprechen auf die Therapie
Zeitfenster: Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte nach dem vierten und sechsten Therapiezyklus, bei Abschluss der Therapie und alle 3 Monate für das Jahr 1, vier Monate für das Jahr 2, alle 6 Monate für die Jahre 3-5 und danach jährlich bis zu 5 Jahren.
Das Ansprechen wurde vom International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphoma bewertet. Vollständige Remission wurde definiert als das Verschwinden aller nachweisbaren klinischen und röntgenologischen Anzeichen einer Krankheit, das Verschwinden aller krankheitsbedingten Symptome, falls vor der Therapie vorhanden, und die Normalisierung jener biochemischen Anomalien (z. B. Laktatdehydrogenase (LDH)), die definitiv dem Lymphom zuzuordnen sind. Ein unbestätigtes vollständiges Ansprechen wurde definiert als ein Restknoten von mehr als 1,5 cm mit einer Abnahme um mehr als 75 Prozent in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser (SPD) aller gemessenen Lymphknoten. Partielles Ansprechen wurde definiert als ≥ 50 % Abnahme der SPD der 6 größten dominanten Knoten oder Knotenmassen. Krankheitsrezidive wurden definiert als das Auftreten einer neuen Läsion oder eine Zunahme der Größe der zuvor identifizierten Stellen um ≥50 %. Progressive Erkrankung wurde definiert als ein Anstieg von ≥50 % vom Nadir in der SPD.
Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte nach dem vierten und sechsten Therapiezyklus, bei Abschluss der Therapie und alle 3 Monate für das Jahr 1, vier Monate für das Jahr 2, alle 6 Monate für die Jahre 3-5 und danach jährlich bis zu 5 Jahren.
Gesamtes progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: On-Study-Datum bis zum Datum der Progression oder letzten Nachuntersuchung, ungefähr 7 Monate.
Die Progression wurde vom International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphoma bewertet. Progression ist definiert als ≥ 50 % Anstieg vom Nadir in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser (SPD) aller zuvor identifizierten abnormalen Knoten für Partial Response oder Non-Responder. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde vom Studienbeginn bis zum Datum der Progression oder letzten Nachuntersuchung bestimmt. Die Wahrscheinlichkeit eines PFS als Funktion der Zeit wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.
On-Study-Datum bis zum Datum der Progression oder letzten Nachuntersuchung, ungefähr 7 Monate.
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Vom Studiendatum bis zum Todesdatum oder letzten Follow-up, ungefähr 12 Monate.
Das Gesamtüberleben wurde vom Studienbeginn bis zum Datum der Progression oder der letzten Nachsorge bestimmt. Die Wahrscheinlichkeit eines OS als Funktion der Zeit wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.
Vom Studiendatum bis zum Todesdatum oder letzten Follow-up, ungefähr 12 Monate.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT)
Zeitfenster: Die ersten 30 Tage nach Behandlungsbeginn.
DLTs für Siplizumab wurden definiert als nicht-hämatologische Infusionstoxizität Grad 3, die länger als 6 Stunden nach der Infusion anhielt, jegliche nicht-hämatologische Toxizität Grad 4 oder die Entwicklung einer EBV-bedingten lymphoproliferativen Störung (LPD). Erwartete Toxizitäten von dosisangepasstem Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab (EPOCH-R) und Grad-3-Labor-UEs wurden nicht als DLTs betrachtet.
Die ersten 30 Tage nach Behandlungsbeginn.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Wyndham H Wilson, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

13. Januar 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2011

Studienabschluss (Tatsächlich)

22. Oktober 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. September 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. September 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. Oktober 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. November 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. Oktober 2021

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 090065
  • 09-C-0065

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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