Ansprechen von rekombinantem Antithrombin bei Heparin-resistenten Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen

AT ist ein α2-Globulin, das hauptsächlich in der Leber produziert wird. Es bindet Thrombin sowie andere Serinproteasen, die Faktoren IX, X, XI und XII, Kallikrein und Plasmin irreversibel, wodurch ihre Aktivität neutralisiert wird. Allerdings hat nur die Hemmung von Thrombin und Faktor Xa durch AT physiologische und klinische Bedeutung.1 AT-Mangel kann als angeborener oder erworbener Mangel auftreten. Erworbene Mängel sind sekundär auf erhöhten AT-Verbrauch, Verlust von AT aus dem intravaskulären Kompartiment (Nierenversagen, nephrotisches Syndrom) oder Lebererkrankungen (Zirrhose) zurückzuführen. Ein normaler AT-Spiegel liegt bei 80 % bis 120 %, wobei eine Aktivität unter 50 % aufgrund des Risikos einer Venenthrombose bei Patienten mit angeborenem AT.2-Mangel als klinisch bedeutsam erachtet wird Das Thromboserisiko ist jedoch bei angeborenen Formen höher als bei erworbenen Formen von AT-Mangel.3, 4 Leider ist der einzige abnormale Gerinnungstest im Zusammenhang mit dieser Erkrankung der Test auf AT-Aktivität, der diagnostisch, aber nicht ohne weiteres verfügbar ist.

Erworbene AT-Defizienzen treten häufig bei herzchirurgischen Patienten auf. Die Antikoagulation mit Heparin für CPB hängt von AT ab, um die Gerinnung zu hemmen, da Heparin allein keinen Einfluss auf die Gerinnung hat. Heparin katalysiert die AT-Hemmung von Thrombin über das 1000-fache, indem es an einen Lysinrest auf AT bindet und seine Konformation ändert. Thrombin greift tatsächlich AT an und deaktiviert es, bindet dabei aber AT an Thrombin und bildet einen Komplex, der nachgewiesen und zur Beurteilung der Thrombinbildung verwendet werden kann, aber keine Aktivität aufweist. Während dieses Vorgangs werden 30 % des AT verbraucht, sodass der AT-Spiegel vorübergehend reduziert wird. Wenn die AT-Spiegel nicht wiederhergestellt werden, kann ein Zustand auftreten, der als Heparinresistenz bezeichnet wird. Neben AT-Mangel gibt es andere, weniger häufige Ursachen für Heparinresistenz, wie Blutplättchen, Fibrin, Gefäßoberflächen und Plasmaproteine.5 Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition der Heparinresistenz. Es wird allgemein definiert als das Versagen einer bestimmten Heparindosis (300–400 E/kg), eine ACT über 400–480 Sekunden hinaus in Vorbereitung auf die Einleitung einer CPB zu verlängern. Da die Definition der Heparinresistenz je nach Heparindosis und Ziel-ACT unterschiedlich sein kann, ist die Häufigkeit der Heparinresistenz in der Literatur sehr unterschiedlich. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte prospektive Studie, die 2270 kardiale Fälle analysierte, identifizierte 3,7 % der Patienten als heparinresistent, aber die Inzidenz wurde mit 18 % bis 30 % angegeben. Die Inzidenz von Heparinresistenz wird mit der Verwendung von Heparininfusionen wahrscheinlich weiter zunehmen vor einer Herzoperation wird immer häufiger.