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Sicherheit, Durchführbarkeit und Kosteneffizienz der genotypgesteuerten individualisierten Dosierung von Fluorpyrimidinen

7. Mai 2018 aktualisiert von: The Netherlands Cancer Institute

In dieser Studie wird bestimmt, ob die Rate der schweren Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung mit Fluoropyrimidin (Capecitabin oder 5-Fluorouracil) durch eine individualisierte Dosierung von Fluorpyrimidinen auf der Grundlage einer vorab erfolgten genotypischen Beurteilung des Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangels signifikant verringert werden kann.

Zusätzlich zur Genotypisierung wird der DPD-Phänotyp aller Patienten durch Messung des Ausgangsverhältnisses von Dihydrouracil/Uracil (DHU/U) bestimmt, um zu untersuchen, ob eine phänotypgesteuerte Behandlung die Patientensicherheit weiter verbessern kann. In einer Untergruppe von Patienten werden andere Phänotypisierungsmethoden getestet: Messung der Plasmaspiegel von Uracil nach einer Uracil-Testdosis und ein Uracil-Atemtest nach einer Dosis von [2-13C]-markiertem Uracil. Um diese Tests zu validieren, werden diese Phänotypisierungsergebnisse mit den Ergebnissen eines DPD-Aktivitätstests (der die DPD-Enzymaktivität in peripheren mononukleären Blutzellen misst) verglichen, der als Goldstandard bei der Messung des DPD-Phänotyps gilt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

1103

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande
        • Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
      • Assen, Niederlande
        • Wilhelmina Hospital Assen
      • Breda, Niederlande
        • Amphia Hospital
      • Delft, Niederlande
        • Reinier de Graaf Hospital
      • Deventer, Niederlande
        • Deventer Hospital
      • Ede, Niederlande
        • Hospital Gelderse Vallei
      • Eindhoven, Niederlande
        • Catharina Hospital
      • Leiden, Niederlande
        • Leiden University Medical Center
      • Maastricht, Niederlande
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Niederlande
        • Canisius-Wilhelmina Hospital
      • Roermond, Niederlande
        • Laurentius Hospital
      • Roosendaal, Niederlande
        • Bravis hospital
      • Rotterdam, Niederlande
        • Erasmus MC
      • Rotterdam, Niederlande
        • Franciscus Gasthuis & Vlietland
      • Utrecht, Niederlande
        • University Medical Center Utrecht
      • the Hague, Niederlande
        • Medical Center Haaglanden
      • the Hague, Niederlande
        • Haga Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Pathologisch bestätigte Malignität, bei der die Behandlung mit einem Fluoropyrimidin als im besten Interesse des Patienten erachtet wird
  2. Alter ≥ 18 Jahre
  3. In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
  4. WHO-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2
  5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  6. Kann orale Medikamente schlucken und behalten
  7. Fähigkeit und Bereitschaft, sich einer Blutentnahme für pharmakogenetische und phänotypisierende Analysen zu unterziehen
  8. Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte (ANC, Thrombozytenzahl, Leberfunktion, Nierenfunktion)

Zusätzliche Einschlusskriterien für Patienten in der Untergruppe der Studie:

  1. In der Lage und bereit, sich zu mehreren Zeitpunkten einer Blutentnahme und Atemprobe zu unterziehen
  2. In der Lage und bereit, Uracil für den Testdosis-Assay zu erhalten
  3. In der Lage und bereit, [2-13C] -markiertes Uracil für den Atemtest zu erhalten

Ausschlusskriterien:

  1. Vorbehandlung mit Fluorpyrimidinen
  2. Patienten mit bekanntem Drogenmissbrauch, psychotischen Störungen und/oder anderen Krankheiten, von denen erwartet wird, dass sie die Studie oder die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen
  3. Frauen, die schwanger sind oder stillen
  4. Sowohl Männer als auch Frauen, die sich weigern, während der gesamten Studie zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (angemessene Verhütungsmethoden sind: Kondom, Sterilisation, andere Barriere-Verhütungsmaßnahmen, vorzugsweise in Kombination mit Kondomen)
  5. Patienten mit einem homozygoten polymorphen Genotyp oder zusammengesetzten heterozygoten Genotyp für DPYD

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: heterozygoter Träger der DPYD-Variante
Die Patienten wurden auf vier Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in DPYD (DPYD*2A, c.2846A>T, c.1236G>A/HapB3 und DPYD*13) gescreent, die sich als heterozygot für einen dieser SNPs herausstellten
Arzneimittel: Fluorpyrimidin (Capecitabin oder 5-Fluorouracil)
Patienten, die heterozygote Träger einer DPYD-Variante sind, erhalten eine reduzierte Dosis von Capecitabin oder 5-Fluorouracil (25-50 % Reduktion, je nachdem, welches SNP identifiziert wurde). Die Dosis wird in nachfolgenden Zyklen titriert, um eine maximale sichere Exposition zu erreichen. Patienten vom Wildtyp (die keine der DPYD-Varianten tragen) erhalten eine normale (volle) Dosis.
Andere Namen:
  • 5-FU
  • Xeloda
  • 5-Fluorouracil
  • Capecitabin
  • Fluorouracil
Experimental: Wildtyp für DPYD
Die Patienten wurden auf vier Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in DPYD (DPYD*2A, c.2846A>T, c.1236G>A/HapB3 und DPYD*13) gescreent, die sich als Wildtyp für diese SNPs herausstellten
Arzneimittel: Fluorpyrimidin (Capecitabin oder 5-Fluorouracil)
Patienten, die heterozygote Träger einer DPYD-Variante sind, erhalten eine reduzierte Dosis von Capecitabin oder 5-Fluorouracil (25-50 % Reduktion, je nachdem, welches SNP identifiziert wurde). Die Dosis wird in nachfolgenden Zyklen titriert, um eine maximale sichere Exposition zu erreichen. Patienten vom Wildtyp (die keine der DPYD-Varianten tragen) erhalten eine normale (volle) Dosis.
Andere Namen:
  • 5-FU
  • Xeloda
  • 5-Fluorouracil
  • Capecitabin
  • Fluorouracil

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit: Inzidenz schwerer behandlungsbedingter Toxizität (CTC-Grad 3 bis 5)
Zeitfenster: Die Patienten werden während der Behandlung mit Fluoropyrimidin nachbeobachtet, voraussichtlich durchschnittlich 1 Jahr
Die Inzidenz schwerer behandlungsbedingter Toxizität (CTC-Grad 3 bis 5) bei Patienten mit DPYD-Varianten im Vergleich zu Wildtyppatienten und im Vergleich zu einer historischen Kohorte von DPYD-heterozygoten Patienten, die mit einer vollen Dosis von Fluoropyrimidinen behandelt wurden
Die Patienten werden während der Behandlung mit Fluoropyrimidin nachbeobachtet, voraussichtlich durchschnittlich 1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Kosteneffektivität: medizinische Kosten, die während der Behandlung mit Fluoropyrimidin aus Sicht der Gesundheitsversorgung entstehen
Zeitfenster: Die Patienten werden während der Behandlung mit Fluoropyrimidin nachbeobachtet, voraussichtlich durchschnittlich 1 Jahr
Die Kosten in der Gruppe, in der eine Dosisindividualisierung von Fluoropyrimidinen basierend auf einer vorab erfolgten Genotypisierung durchgeführt wird, werden mit einer historischen Kohorte ohne Dosisindividualisierung verglichen. Die Kosten umfassen Kosten für die Genotypisierung, die medikamentöse Therapie mit Fluoropyrimidin und Kosten im Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen.
Die Patienten werden während der Behandlung mit Fluoropyrimidin nachbeobachtet, voraussichtlich durchschnittlich 1 Jahr
DPD-Phänotyp, definiert als mangelhaft oder nicht mangelhaft
Zeitfenster: Vor Beginn der Behandlung des Patienten mit Fluoropyrimidin (Prädosis)
Mehrere Phänotypisierungstests, die die DPD-Enzymaktivität bewerten, werden verglichen und die klinische Sensitivität, Spezifität, der positive Vorhersagewert und der negative Vorhersagewert jedes Tests werden bestimmt
Vor Beginn der Behandlung des Patienten mit Fluoropyrimidin (Prädosis)
Bewertung der Pharmakokinetik: Zu diesen Profilparametern gehören Cmax, Tmax, AUC und Eliminationshalbwertszeit
Zeitfenster: In der ersten Woche nach Beginn der Fluoropyrimidin-Behandlung des Patienten
Bei Patienten mit heterozygoten DPYD-Mutationen werden die Plasmaspiegel von Capecitabin, 5-FU und Metaboliten bestimmt, um das pharmakokinetische (PK) Profil bei diesen Patienten zu beurteilen, denen reduzierte Dosen von Capecitabin und 5-FU verabreicht wurden
In der ersten Woche nach Beginn der Fluoropyrimidin-Behandlung des Patienten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

The Netherlands Cancer Institute

Ermittler

  • Hauptermittler: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. März 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Dezember 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Dezember 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. Dezember 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Mai 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. Mai 2018

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • M14DPD
  • 2014-005064-15 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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Klinische Studien zur Fluorpyrimidin (Capecitabin oder 5-Fluorouracil)

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