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Immuntherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten bei Patienten mit metastasiertem Augenmelanom

10. September 2018 aktualisiert von: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem Augenmelanom unter Verwendung einer Chemotherapie zur nicht-myeloablativen Lymphozytendepletion, gefolgt von einer Infusion autologer tumorinfiltrierender Lymphozyten mit oder ohne hochdosiertes Aldesleukin

Hintergrund:

- Die Chirurgieabteilung des National Cancer Institute (NCI) hat eine experimentelle Therapie entwickelt, bei der weiße Blutkörperchen aus Tumoren von Patienten entnommen, im Labor in großer Zahl gezüchtet und dann dem Patienten zurückgegeben werden. Diese Zellen werden Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) genannt und wir haben diese Art der Behandlung bei über 200 Patienten mit Melanom durchgeführt. In dieser Studie wird eine Chemotherapie eingesetzt, um das Immunsystem auf diese Behandlung mit weißen Blutkörperchen vorzubereiten. Nach Erhalt der Zellen kann das Medikament Aldesleukin (IL-2) verabreicht werden, damit die Zellen länger am Leben bleiben.

Ziele:

- Um herauszufinden, ob Chemotherapie und Therapie mit weißen Blutkörperchen eine sichere und wirksame Behandlung für fortgeschrittenes Augenmelanom sind.

Teilnahmeberechtigung:

- Personen im Alter von mindestens 16 bis 75 Jahren mit fortgeschrittenem Augenmelanom.

Design:

  • Aufarbeitungsphase: Die Patienten werden ambulant im klinischen Zentrum des National Institutes of Health (NIH) behandelt und bei Bedarf einer Anamnese und körperlichen Untersuchung, Scans, Röntgenaufnahmen, Labortests und anderen Tests unterzogen.
  • Operation: Wenn die Patienten alle Voraussetzungen für die Studie erfüllen, werden sie einer Operation unterzogen, um einen Tumor zu entfernen, der für die Züchtung des TIL-Produkts verwendet werden kann.
  • Leukapherese: Patienten können sich einer Leukapherese unterziehen, um zusätzliche weiße Blutkörperchen zu gewinnen. {Leukapherese ist ein gängiges Verfahren, bei dem dem Patienten nur die weißen Blutkörperchen entfernt werden.}
  • Behandlung: Sobald ihre Zellen gewachsen sind, werden die Patienten zur konditionierenden Chemotherapie, den TIL-Zellen und Aldesleukin ins Krankenhaus eingeliefert. Für die Behandlung bleiben sie etwa vier Wochen im Krankenhaus.
  • Nachsorge: Die Patienten kehren im ersten Jahr etwa alle 1–3 Monate zu einer körperlichen Untersuchung, Überprüfung der Nebenwirkungen, Labortests und Scans in die Klinik zurück und dann alle 6 Monate bis zu einem Jahr, solange ihre Tumoren schrumpfen . Nachuntersuchungen dauern bis zu 2 Tage.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund:

  • Das metastasierte Augenmelanom (OM) hat eine schlechte Prognose mit einer geschätzten Überlebenszeit von 4–6 Monaten. Es sind keine wirksamen systemischen Therapien bekannt. Metastasiertes OM wird als seltene Krankheit eingestuft und es gibt derzeit nur wenige klinische Studienoptionen für diese Patienten. Daher sind neue systemische Ansätze dringend erforderlich.
  • Die Verabreichung von autologen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), die aus resezierten metastasierten Hautmelanomen stammen, kann objektive langfristige Tumorreaktionen auslösen.
  • In der Abteilung Chirurgie wurden minimalinvasive, sichere und wirksame chirurgische Ansätze zur Gewinnung von Lebertumorgewebe für die TIL-Erzeugung entwickelt.

Ziele:

  • Es sollte festgestellt werden, ob autologes Young TIL, das mit oder ohne die Verabreichung von hochdosiertem Aldesleukin infundiert wird, bei Patienten mit metastasiertem Augenmelanom, die ein nicht-myeloablatives Lymphoid-depletierendes präparatives Regime erhalten, zu einer klinischen Tumorregression führen kann.
  • Untersuchung immunologischer Korrelate im Zusammenhang mit der Young TIL-Therapie bei Augenmelanomen.
  • Um die Toxizität dieses Behandlungsschemas zu bestimmen.

Teilnahmeberechtigung:

  • Patienten mit metastasiertem Augenmelanom, die mindestens 16 Jahre alt sind und körperlich in der Lage sind, eine nicht myeloablative Chemotherapie zu vertragen. Patienten, die hochdosiertes Aldesleukin vertragen, erhalten es nach der Zellinfusion; Wer hochdosiertes Aldesleukin aufgrund medizinischer Komorbiditäten nicht verträgt oder hochdosiertes Aldesleukin ablehnt, erhält eine Zellinfusion ohne Aldesleukin.
  • Da es keine bekannten wirksamen systemischen Behandlungen für metastasiertes OM gibt, sind vorherige systemische Therapien nicht erforderlich.

Design:

  • Die Patienten werden einer Biopsie oder Resektion unterzogen, um einen Tumor für die Erzeugung autologer TIL-Kulturen und autologer Krebszelllinien zu erhalten.
  • Alle Patienten erhalten eine präparative Therapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin, die die Lymphozyten nicht abbaut.
  • Am Tag 0 erhalten die Patienten zwischen 1x10^9 und 2x10^11 junges TIL und beginnen dann mit einer hohen Aldesleukin-Dosis (720.000 IE/kg intravenös (IV) alle 8 Stunden für bis zu 15 Dosen) oder ohne Aldesleukin, wenn sie medizinisch nicht dazu berechtigt sind es erhalten.
  • Eine vollständige Bewertung der auswertbaren Läsionen wird 4–6 Wochen nach der letzten Aldesleukin-Dosis im Aldesleukin-Arm und 4–6 Wochen nach der Zellverabreichung im Aldesleukin-Arm durchgeführt.
  • Die Patienten werden in zwei Kohorten aufgenommen. Die Kohorte, die hochdosiertes Aldesleukin erhält (Kohorte A), wird nach einem kleinen, optimalen zweistufigen Phase-II-Design durchgeführt. Zunächst werden 19 Patienten aufgenommen, und wenn 4 oder mehr der ersten 19 Patienten ein klinisches Ansprechen zeigen (partielles Ansprechen ( PR) oder vollständiges Ansprechen (CR) wird die Rekrutierung auf 33 Patienten fortgesetzt, wobei ein Ziel von 35 % für das objektive Ansprechen angestrebt wird. Für die Kohorte, die kein Aldesleukin erhält (Kohorte B), wird die Studie als zweistufige Minimax-Phase-II-Studie durchgeführt. Zunächst werden 12 auswertbare Patienten in diese Kohorte aufgenommen. Wenn einer oder mehrere der ersten 12 ansprechen, wird die Zahl der Patienten fortgesetzt, bis insgesamt 21 Patienten vorliegen, wobei ein Ziel von 20 % für das objektive Ansprechen angestrebt wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 75 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

    1. Messbares metastasiertes Augenmelanom.
    2. Bestätigung der Diagnose eines metastasierten Augenmelanoms durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI).
    3. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen, die einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben und asymptomatisch sind. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen für einen Monat nach der Behandlung klinisch stabil sein, damit der Patient in Frage kommt. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen.
    4. Mindestens 16 Jahre alt und höchstens 75 Jahre alt.
    5. Kann das Dokument mit der Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben
    6. Bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen
    7. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
    8. Lebenserwartung von mehr als drei Monaten
    9. Patienten beiderlei Geschlechts müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und bis zu vier Monate nach Erhalt der Behandlung Verhütungsmittel anzuwenden.

    10. Serologie:

      • Seronegativ für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). (Die in diesem Protokoll evaluierte experimentelle Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und daher weniger auf die experimentelle Behandlung ansprechen und anfälliger für deren Toxizitäten sein.)
      • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ausfällt, muss der Patient mittels Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) auf das Vorhandensein von Antigenen getestet werden und negativ auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) sein.
    11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, da die Behandlung möglicherweise gefährliche Auswirkungen auf den Fötus hat.

    12. Hämatologie

      • Absolute Neutrophilenzahl größer als 1000/mm^3 ohne Unterstützung von Filgrastim
      • Weiße Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3000/mm^3
      • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3
      • Hämoglobin > 8,0 g/dl

    13. Chemie:

      • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts
      • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl
      • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin kleiner als 3,0 mg/dl sein muss.
    14. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient das präparative Regime erhält, müssen mehr als vier Wochen seit einer vorherigen systemischen Therapie vergangen sein, und die Toxizität des Patienten muss sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).

Hinweis: Bei Patienten kann es sein, dass sie sich innerhalb der letzten drei Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, sofern sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder niedriger erholt haben oder wie in den Zulassungskriterien angegeben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, da die Behandlung möglicherweise gefährliche Auswirkungen auf den Fötus oder Säugling hat.
  2. Aktive systemische Infektionen, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, nachgewiesen durch einen positiven Stress-Thallium- oder vergleichbaren Test, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
  3. Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
  4. Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die in diesem Protokoll evaluierte experimentelle Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz reagieren möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung und sind anfälliger für deren Toxizität.
  5. Gleichzeitige systemische Steroidtherapie.
  6. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.

  7. Die folgenden Patienten werden vom Arm mit hochdosiertem Aldesleukin ausgeschlossen (können aber möglicherweise für den Arm „Zellen allein“ in Frage kommen):

    1. Vorgeschichte einer Koronarrevaskularisation oder ischämischer Symptome

    2. Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als oder gleich 45 %. Tests sind erforderlich bei Patienten mit:

      • Klinisch signifikante atriale und/oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades
      • Alter größer oder gleich 60 Jahre
    3. Klinisch bedeutsame Patientenanamnese, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes die Fähigkeit des Patienten, Aldesleukin zu vertragen, beeinträchtigen würde

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Zellen + hochdosiertes Aldesleukin
Patienten, die Zellen + hochdosiertes Aldesleukin erhalten
Arzneimittel: Aldesleukin
Aldesleukin 720.000 IE/kg intravenös (IV) (basierend auf dem Gesamtkörpergewicht) über 15 Minuten alle acht Stunden (+/- 1 Stunde), beginnend innerhalb von 24 Stunden nach der Zellinfusion und fortgesetzt für bis zu 5 Tage (maximal 15 Dosen) ( nur für Kohorte A).
Andere Namen:
  • Interleukin-2
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag x 2 Tage intravenös (IV) in 250 ml Dextrose 5 % Wasser (D5W) mit Mesna 15 mg/kg/Tag x 2 Tage über 1 Stunde.
Andere Namen:
  • Cytoxan
Arzneimittel: Fludarabin
Fludarabin 25 mg/m²/Tag intravenöses Huckepack (IVPB) täglich über 30 Minuten über 5 Tage.
Andere Namen:
  • Fludara
Biologisch: Junge tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL)
Die Patienten erhalten ein nicht-myeloablatives, lymphodepletierendes präparatives Regime bestehend aus Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von der Verabreichung von jungem TIL und hochdosiertem Aldesleukin (Kohorte A) oder keinem Aldesleukin (Kohorte B). Am Tag 0 werden Zellen (1x10e9 bis 2x10e11) über 20–30 Minuten intravenös auf der Patientenversorgungseinheit infundiert.
Experimental: Zellen und kein hochdosiertes Aldesleukin
Patienten, die Zellen und kein hochdosiertes Aldesleukin erhalten
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag x 2 Tage intravenös (IV) in 250 ml Dextrose 5 % Wasser (D5W) mit Mesna 15 mg/kg/Tag x 2 Tage über 1 Stunde.
Andere Namen:
  • Cytoxan
Arzneimittel: Fludarabin
Fludarabin 25 mg/m²/Tag intravenöses Huckepack (IVPB) täglich über 30 Minuten über 5 Tage.
Andere Namen:
  • Fludara
Biologisch: Junge tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL)
Die Patienten erhalten ein nicht-myeloablatives, lymphodepletierendes präparatives Regime bestehend aus Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von der Verabreichung von jungem TIL und hochdosiertem Aldesleukin (Kohorte A) oder keinem Aldesleukin (Kohorte B). Am Tag 0 werden Zellen (1x10e9 bis 2x10e11) über 20–30 Minuten intravenös auf der Patientenversorgungseinheit infundiert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer mit Augenmelanom, die mit jungen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) mit oder ohne hochdosiertes Aldesleukin mit einer objektiven Ansprechrate von (vollständiges Ansprechen (CR) + teilweises Ansprechen (PR)) behandelt wurden
Zeitfenster: ca. 3 Jahre
Das objektive Ansprechen wurde anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) bewertet. Eine vollständige Reaktion ist das Verschwinden aller Zielläsionen. Bei einer teilweisen Reaktion handelt es sich um eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, wobei als Referenz die Grundlinien-Summe LD dient.
ca. 3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bewertet anhand der Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0)
Zeitfenster: 46 Monate und 12 Tage
Hier ist die Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die anhand der Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0) bewertet wurden. Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes ungünstige medizinische Ereignis. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis oder eine vermutete unerwünschte Reaktion, die zum Tod, einer lebensbedrohlichen unerwünschten Arzneimittelwirkung, einem Krankenhausaufenthalt, einer Störung der Fähigkeit, normale Lebensfunktionen auszuführen, einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler oder wichtigen medizinischen Ereignissen führt, die den Patienten gefährden oder Subjekt und kann einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der zuvor genannten Ergebnisse zu verhindern.
46 Monate und 12 Tage

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Veränderungen der visuellen Symptome
Zeitfenster: 6 Wochen (+/- 2 Wochen)
Sehsymptome (z. B. verschwommenes Sehen) wurden beurteilt und bei Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, d. h. bei der Sehschärfe, wurde eine augenärztliche Konsultation durchgeführt.
6 Wochen (+/- 2 Wochen)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. März 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. Mai 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. März 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. März 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

19. März 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Oktober 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. September 2018

Zuletzt verifiziert

1. September 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 130093
  • 13-C-0093

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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