Phase-II-Hedgehog-Inhibitor für das myelodysplastische Syndrom (MDS)

Einschlusskriterien:

• Muss eine pathologisch bestätigte Diagnose gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von MDS, CMML oder akuter myeloischer Leukämie (AML) (außer akuter Promyelozytenleukämie) mit < 30 % Knochenmarksblasten (RAEB-t nach französisch-amerikanisch-britischen Kriterien) haben.
• Versagen des Hypomethylierungsmittels (Azacitidin und/oder Decitabin), definiert als fehlendes Ansprechen, Krankheitsprogression, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit nach Einschätzung des Studienprüfers
• Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch einen Serumkreatininwert ≤ 2-fach der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch einen Serumbilirubinwert < 2-fach der institutionellen Obergrenze des Normalwerts und eine Asparaginsäure-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 2-fach die institutionelle Obergrenze des Normalwerts. Eine indirekte Hyperbilirubinämie aufgrund von Morbus Gilbert oder Hämolyse ist zulässig.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorherigen Therapie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten geplanten Dosis von PF-0444913
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie PF-04449913 zurückzuführen sind
• Vorherige Therapie mit einem anderen Hedgehog-Inhibitor
• Gleichzeitige Verwendung eines anderen Agenten für MDS, CMML oder AML. Die Verwendung von Wachstumsfaktoren zusammen mit Epoetin, Darbepoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung beendet werden.
• Jede unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Zweitmalignität, die eine aktive Therapie erfordert
• Ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc) von ≥480 ms im Elektrokardiogramm
• Vorgeschichte von metastasiertem Krebs, der weniger als 2 Jahre vor der ersten geplanten Dosis von PF-0444913 diagnostiziert wurde
• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da PF-04449913 ein geglätteter Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen ist. Denn es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der Mutter mit PF-04449913. Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit PF-04449913 behandelt wird.
• Bei Patienten mit Immunschwäche besteht ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie behandelt werden. Daher sind HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit PF-04449913 von der Studie ausgeschlossen.