Wirksamkeit und Sicherheit von Xeliri + Avastin, gefolgt von Xelox + Avastin oder umgekehrter Sequenz bei metastasierendem Darmkrebs (PASSION)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. Alter >=18 Jahre
3. Der Patient muss in der Lage sein, das Protokoll einzuhalten
4. Histologisch oder zytologisch gesichertes Kolon- und/oder Rektumkarzinom mit Nachweis von Metastasen. 5 )Diagnose einer metastasierten Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) nicht mehr als 3 Monate vor der Einschreibung.

6) Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten 7) Mindestens eine messbare metastatische Läsion (gemäß RECIST-Kriterien) 8) Vorherige adjuvante oder neo-adjuvante Chemotherapie/Strahlentherapie erlaubt, wenn sie mehr als 6 Monate vor Einschluss abgeschlossen wurde. 9) Leistungspunktzahl der Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 10) Angemessene hämatologische Funktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 109/l; Blutplättchen >= 100 x 109/l, Hb >= 9 g/dl 11) international normalisierte Ratio (INR) <=1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <=1,5 x ULN innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung 12) Angemessene Leberfunktion: Serumbilirubin <=1,5 x ULN; alkalische Phosphatase und Transaminasen <=2,5 x ULN (bei Lebermetastasen < 5 x ULN) 13) Serumkreatinin <=1,5 x ULN 14) Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Wenn der Urinteststreifen >= 2+ ist, muss der 24-Stunden-Urin <= 1 g Protein in 24 Stunden aufweisen. 15) Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bei prämenopausalen Frauen und Frauen < 2 Jahre nach Beginn der Wechseljahre. Dieser Test muss durch einen Urintest bestätigt werden, wenn das 7-Tage-Fenster überschritten wird. Fruchtbare Frauen (< 2 Jahre nach der letzten Menstruation) und Männer müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden (orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizidgel oder chirurgisch steril).

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Chemotherapie bei metastasiertem CRC
2. Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
3. Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das möglicherweise einen chirurgischen Eingriff erfordert, Lungenembolie oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
4. Vorgeschichte von Hämoptyse (= ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung
5. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte (innerhalb der letzten 2 Jahre vor Behandlungsbeginn) anderer bösartiger Erkrankungen (Patienten mit kurativ behandeltem Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind geeignet).
6. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zentralvenöser Zugang (CVA) (<=6 Monate vor Behandlungsbeginn), Myokardinfarkt (<=6 Monate vor Behandlungsbeginn), instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) >= Grad 2, kongestive Herzinsuffizienz (CHF), medikamentöse Arrhythmie oder unkontrollierter Bluthochdruck.
7. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
8. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einem anderen biologischen Wirkstoff (z. B. Cetuximab) oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn dieser Studie.
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente
10. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) chronische Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag)
11. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken.
12. Hinweise auf blutende Diathese oder Koagulopathie.
13. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
14. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Wenn für die Verabreichung der Chemotherapie ein zentrales Venenzugangssystem (CVAD) erforderlich ist, sollte es innerhalb von 2 Tagen vor dem Studienbehandlungszyklus eingesetzt werden.
15. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie
16. Vorgeschichte von Bauchfisteln, Trachea-Ösophagus-Fisteln oder anderen nicht-gastrointestinalen Fisteln Grad 4, gastrointestinaler Perforation oder intraabdominellem Abszess vor der Erstlinientherapie.
17. Anamnese oder Nachweis bei körperlicher/neurologischer Untersuchung einer ZNS-Erkrankung (ohne Zusammenhang mit Krebs) (sofern nicht angemessen mit medizinischer Standardtherapie behandelt), z. unkontrollierte Anfälle
18. Hinweise auf andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen
19. Patienten mit Kontraindikation für eine Cross-Over-Chemotherapie (z. Patienten, die mit Irinotecan-basierter Erstlinientherapie behandelt werden und schwere Polyneuropathie > Grad 1, nicht durchführbar für Oxaliplatin-basierte Cross-over-Zweitlinientherapie, oder Patienten, die mit Oxaliplatin-basierten Erstlinientherapie behandelt werden und hereditäre Fructoseintoleranz, die für Irinotecan-basierte Cross-over-Zweitlinientherapie nicht durchführbar sind)
20. Schwangerschaft oder Stillzeit
21. Fruchtbare Frauen (< 2 Jahre nach der letzten Menstruation) und Männer, die nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.