Eine offene Phase-1-Studie zur Bewertung der Einzeldosis-Pharmakokinetik von Eravacyclin bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium und gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Männlicher oder weiblicher Proband im Alter von 18 Jahren beim Screening;
2. Berechtigte weibliche Probanden im gebärfähigen Alter mit einem nicht sterilisierten männlichen Sexualpartner müssen der Anwendung von zwei medizinisch anerkannten, wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. hormonelle Verhütungsmittel, Barriere-Verhütungsmittel mit zusätzlichem Spermizid oder ein Intrauterinpessar) zustimmen, beginnend > 30 Tage vorher Untersuchung der Medikamentenverabreichung und Fortsetzung bis 7 Tage nach Ende der Studie. Weibliche Probanden, die sich in der Postmenopause befinden, müssen seit >1 Jahr postmenopausal sein, wenn sie keine Verhütungsmittel verwenden möchten. Wenn der postmenopausale Status fraglich ist, muss der follikelstimulierende Hormonspiegel der Person überprüft werden. Er muss erhöht sein und mit dem postmenopausalen Spiegel übereinstimmen (d. h. > 40 IE/l). Andernfalls müssen diese Probanden der Verwendung der oben aufgeführten Verhütungsmittel zustimmen.
3. Männliche Probanden mit Sexualpartnern im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung eines Barriere-Verhütungsmittels ab dem Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments bis 7 Tage nach Ende der Studie zustimmen;
4. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen mit fraglichem postmenopausalen Status) müssen vor der Einnahme (Screening und Tag -1) einen negativen Schwangerschaftstest haben;
5. Hat einen Body-Mass-Index von 17 kg/m2 bis einschließlich 40 kg/m2;
6. Hat negative Tests auf Alkohol und illegale Drogen;
7. Hat ein negatives Screening auf das Humane Immundefizienzvirus;

8. Ist in der Lage, Studienabläufe zu verstehen und einzuhalten und eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß institutionellen und behördlichen Richtlinien zu erteilen;

   Personen mit terminaler Niereninsuffizienz:

9. Hat eine positive ESRD-Diagnose, die unter Hämodialysebehandlungen dreimal pro Woche für mindestens 3 Monate mit einem Mindest-Kt/V von 1,2 aufrechterhalten wird;

10. Wird ansonsten als gesund angesehen, mit Ausnahme von Anomalien, die mit einer zugrunde liegenden terminalen Niereninsuffizienz übereinstimmen, wie anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen und der Labortests beim Screening festgestellt wird;

    Gesunde Probanden ohne Nierenfunktionsstörung:

11. Muss sich in einem guten Gesundheitszustand befinden, wie anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen, der Blutchemie, der Hämatologie, des Glukosespiegels und der Gerinnungsleistung beim Screening festgestellt wird.
12. Hat ein negatives Screening auf Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV); Und
13. Sollte hinsichtlich Geschlecht, Alter und BMI auf eine Person mit eingeschränkter Nierenfunktion abgestimmt sein.

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Probanden, die im Verlauf der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen;
2. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante hämatologische, hepatische, endokrine, pulmonale, gastrointestinale, kardiovaskuläre, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen, die ein erhebliches Sicherheitsrisiko darstellen oder die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigen können, sich allen Studienverfahren und -bewertungen zu unterziehen;
3. Verwendung eines anderen Prüfpräparats oder Geräts innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme von Eravacyclin (TP-434) oder innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten des vorherigen Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
4. Hat innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einnahme eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch;
5. Hat Harninkontinenz;
6. Hat einen typischen wöchentlichen Alkoholkonsum von 14 alkoholischen Getränken. Ein Getränk ist definiert als 1 Glas Bier (ca. 10 oz bis 12 oz) oder 1 Dose (12 oz) Bier, 1 Glas Wein (ca. 4 oz bis 5 oz) oder 1 Glas destillierte Spirituosen (Schnaps). enthält 1 Unze Flüssigkeit (1 Unze Flüssigkeit entspricht etwa 30 ml);
7. Alkoholkonsum innerhalb von 48 Stunden vor der Aufnahme bis zum Abschluss der letzten PK-Ziehung am 5. Tag;
8. Hat sich innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen;
9. Hat bekannte Allergien gegen Tetracyclin-Antibiotika oder verwandte Verbindungen oder eine Vorgeschichte mehrerer unerwünschter Arzneimittelallergien jeglichen Ursprungs;
10. Hat einen unzureichenden venösen Zugang;
11. > 500 ml Blut innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening gespendet;
12. Ist ein Mitglied des Personals des klinischen Standorts, das direkt mit dieser Studie verbunden ist;
13. Hat eine schlechte geistige Funktion oder einen anderen Grund zu der Annahme, dass der Proband nach Einschätzung des Prüfarztes Schwierigkeiten hat, die Anforderungen der Studie zu erfüllen;
14. an einer chirurgischen oder medizinischen Erkrankung leidet, die die Absorption, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels erheblich verändern könnte;
15. die Protokollanforderungen nicht einhält oder deren weitere Teilnahme an der Studie nach Feststellung des Prüfarztes für den Probanden ungeeignet wäre;
16. Klinisch signifikante abnormale Elektrokardiogramme (EKGs) (QTcF >500 ms);
17. Hat klinisch signifikante abnormale Laborwerte, die nicht mit einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 5 vereinbar sind. Aspartataminotransferase oder Alaninaminotransferase >1,5 × Obergrenze des Referenzbereichs oder Gesamtbilirubin >1,5 × Obergrenze des Referenzbereichs. Für die Feststellung der Eignung ist eine einmalige Wiederholung zulässig;
18. Unwilligkeit, 96 Stunden vor der Aufnahme bis zum Abschluss der letzten PK-Ziehung am 5. Tag auf Flüssigkeiten oder Lebensmittel zu verzichten, die Grapefruit, Cranberry, Koffein oder andere Xanthine enthalten;
19. Unwilligkeit, 48 Stunden vor der Aufnahme bis zum Abschluss der letzten PK-Ziehung am 5. Tag auf den Verzehr von Lebensmitteln mit Mohn zu verzichten;

20. Unwilligkeit, mindestens 72 Stunden vor dem Screening-Besuch und 72 Stunden vor der Aufnahme am Tag -1 bis zur Entlassung aus der Studie auf ungewohnte anstrengende Übungen oder Kontaktsportarten zu verzichten;

    Personen mit terminaler Niereninsuffizienz:

21. Hat aktives HCV oder HBV und erhält eine antivirale Therapie (entweder verschrieben oder pflanzlich);
22. Hat eine schwankende oder sich schnell verschlechternde Nierenfunktion, was durch klinische und/oder laborchemische Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung angezeigt wird;
23. Hat Anzeichen einer aktiven Infektion;

24. Nimmt alle pflanzlichen Begleitmedikamente innerhalb von 7 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Dosierung und innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung ein, ausgenommen hormonelle Kontrazeptiva;

    Probanden ohne Nierenfunktionsstörung:

25. Hat einen systolischen Blutdruck außerhalb des Bereichs von 90–160 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck außerhalb des Bereichs von 45–100 mmHg oder eine Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 50–100 Schlägen pro Minute bei weiblichen Probanden bzw. 45–100 Schlägen pro Minute bei männlichen Probanden;
26. Hat eine Vorgeschichte von Morbus Gilbert; oder
27. Nimmt alle verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Begleitmedikamente ein. Dazu gehören alle verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, einschließlich Vitaminen oder Kräutermedikamenten, innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Dosierung und innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung, mit Ausnahme hormoneller Kontrazeptiva. Die Verwendung von Paracetamol, Naproxen und Ibuprofen ist zulässig, außer innerhalb von 24 Stunden vor der Dosierung.