Phosphatsenkung in der CKD-Studie

Chronische Nierenerkrankung (CKD) ist ein großes Gesundheitsproblem sowohl in der allgemeinen als auch in der Veteranenbevölkerung. Tatsächlich beträgt die Prävalenz von CKD in einer großen Veteranenpopulation 20 %. Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind bei CKD signifikant erhöht und eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität. Bis zu 80 % aller kardiovaskulären Erkrankungen sind mit vaskulärer Dysfunktion verbunden, insbesondere mit beeinträchtigter endothelabhängiger Dilatation (EDD), gemessen anhand der flussvermittelten Dilatation der Brachialarterie (FMD), und Versteifung der großen elastischen Arterien, gemessen anhand der Aortenpulswelle Geschwindigkeit (aPWV). Es überrascht nicht, dass Patienten mit CKD diese dysfunktionalen vaskulären Phänotypen aufweisen. Selbst in frühen Stadien der chronischen Nierenerkrankung steigt der oxidative Stress an, was zu strukturellen und funktionellen Gefäßveränderungen führt, was wiederum zu einer vaskulären Dysfunktion beiträgt (beeinträchtigte EDD und Versteifung der großen elastischen Arterie). Bei CKD bleibt Phosphat bis zum Ende der Krankheit im normalen Bereich (2,5–4,5 mg/dl). Jedoch ist ein erhöhter Serum-Phosphor, selbst innerhalb des normalen Bereichs, mit einer beeinträchtigten EDD und mit indirekten Messungen der Arteriensteifigkeit verbunden. Ob eine Senkung des Serumphosphats bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung die EDD und die arterielle Steifheit verbessert, ist nicht bekannt. Diese Studie ist eine randomisierte kontrollierte Studie mit Lanthancarbonat, einem nicht auf Kalzium basierenden Phosphatbinder, zur Behandlung von vaskulärer Dysfunktion. Die Wirksamkeit der Phosphatbindung mit Lanthancarbonat zur Behandlung der vaskulären endothelialen Dysfunktion und der Steifigkeit großer elastischer Arterien bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium IIIb und IV (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15–45 ml/min/1,73 m2) mit einem Baseline-Serum-Phosphor von 2,8-5,5 mg/dL wird bewertet. Die Studie wird auch bestimmen, ob die Senkung des Serum-Phosphors mit Lanthancarbonat auch zirkulierende und endotheliale Zellmarker für oxidativen Stress reduziert. Diese Studie könnte die Richtlinien der klinischen Praxis verändern, indem sie eine neuartige Therapie zur Reduzierung des CVD-Risikos bei CKD-Patienten etabliert, die keine chronische Hämodialyse benötigen. [COMIRB 13-0328]

Über den Phosphathaushalt bei CKD ist wenig bekannt. Es wird davon ausgegangen, dass CKD-Patienten trotz eingeschränkter Nierenfunktion in einem neutralen Phosphathaushalt bleiben. Der Serumphosphatspiegel bleibt bis spät in die CNE im normalen Bereich, was es schwierig macht, Störungen im Phosphathaushalt zu erkennen. Tatsächlich veränderte sich bei CKD-Patienten, die mit dem nicht kalziumhaltigen Phosphatbinder Sevelamer behandelt wurden, der Serumphosphor nach sechswöchiger Behandlung nicht, aber die Phosphatausscheidung im Urin, das Parathormon und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 veränderten sich signifikant, was auf eine Verschiebung der Phosphorhomöostase hindeutet . Zwei andere Studien fanden jedoch heraus, dass Patienten mit CKD III-IV, die mit kalziumhaltigen Phosphatbindern behandelt wurden, in einem neutralen Phosphatgleichgewicht blieben. Es gibt keine Studien, die die Auswirkungen von nicht auf Kalzium basierenden Phosphatbindern auf den Phosphathaushalt bei Patienten mit CKD untersuchen, noch andere Studien, die die Auswirkungen einer Veränderung des Phosphathaushalts auf die Gefäßfunktion untersuchen.

Eine Verlängerung der oben beschriebenen 12-wöchigen prospektiven randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (COMIRB 13-0328) wird in einer Untergruppe von Probanden durchgeführt. Insgesamt 24 Probanden aus COMIRB 13-0328 werden rekrutiert, um an der Unterstudie „Phosphorus Balance“ teilzunehmen (12 Probanden, die mit Lanthancarbonat behandelt wurden, und 12 Probanden, die mit Placebo behandelt wurden). [15-0384] Sie erhalten sieben Tage lang eine Diät mit einem festgelegten Phosphorgehalt (1000 +/- 50 mg). Sie werden dann für 48 Stunden in das stationäre Center for Translational Clinical Research an der University of Colorado Denver eingeliefert, um genaue Urin- und Stuhlproben zu sammeln. Das Ziel der Teilstudie „Phosphorus Balance“ (COMIRB 15-0384) ist die Feststellung, ob die Senkung des Serumphosphatspiegels, die während der randomisierten, kontrollierten Studie zur Phosphatsenkung der Eltern (COMIRB 13-0328) durchgeführt wurde, die Phosphatbilanz im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Probanden beeinflusst . Ein wichtiges sekundäres Ziel ist die Bestimmung, ob Unterschiede im Phosphorgleichgewicht die durch FMD gemessene Gefäßfunktion beeinflussen. [15-0384]

Um eine angemessene Aufnahme in die Phosphorus Balance Study (COMIRB 15-0384) sicherzustellen, wurde eine Änderung genehmigt, um Patienten mit CKD im Stadium IIIb und IV mit normalem oder leicht erhöhtem Serumphosphat (2,8-5,5 mg/dl) zu rekrutieren, die derzeit nicht teilnehmen die übergeordnete RCT zur Senkung des Phosphors (COMIRB 13-0328). Ähnlich wie bei der RCT zur Phosphor-Senkung werden diese Patienten eine phosphorarme Diät einhalten und vor Beginn des aktuellen Phosphorus-Balance-Protokolls 12 Wochen lang (Run-in-Periode) auf Lanthancarbonat oder Placebo randomisiert.