Dosissteigerung von Irinotecan bei mCRC
Bestimmung des UGT1A1-Polymorphismus als Richtschnur für die Irinotecan-Dosiseskalation bei metastasiertem Darmkrebs, der mit Bevacizumab und FOLFIRI der ersten Wahl behandelt wird (PURE FIST)
Metastasen wurden bei 20-25 % der Patienten mit der Erstdiagnose Darmkrebs gefunden und entwickelten sich bei bis zu 50 % der Patienten. Aufgrund des begrenzten Ansprechens von 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Leucovorin (LV) nach der Behandlung bei Patienten mit mCRC (metastasiertem Dickdarmkrebs) wurden andere Therapeutika mit anderen Mechanismen in Betracht gezogen, wie z. B. Irinotecan, ein starker Inhibitor der Topoisomerase I, das an der Abwicklung der DNA während der Replikation beteiligt ist. Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Tumorangiogenese hemmt, indem er den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) blockiert, und war der erste antiangiogene Wirkstoff, der für die Behandlung von Krebs zugelassen wurde.
Fluorouracil/Leucovorin-Infusion plus Irinotecan-basiertes Regime (FOLFIRI) mit Bevacizumab wird häufig als Erstlinienbehandlung für Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) eingesetzt. Kürzlich haben die Prüfärzte gezeigt, dass eine prospektive Analyse der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)-Genotypisierung für eine Irinotecan-Dosiseskalation (FOLFIRI-Schema) mit einer zweiwöchentlichen Kombination von Bevacizumab als Erstlinientherapie bei Patienten mit mCRC (ASCO Abstract Nr. 491 – 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium).
In diese Studie werden die Prüfärzte etwa 320 mCRC-Patienten einschreiben (es wurde eine Erhöhung der Ansprechrate von 15 % im Vergleich zur herkömmlichen Irinotecan-Dosis von 180 mg/m2 angenommen, und diese wurden als Parameter zur Berechnung der Studienstärke gewählt. Bei der anfänglichen Power-Berechnung wurde vorgeschlagen, dass mindestens 140 Patienten in jeder Gruppe erforderlich wären, um eine statistische Signifikanz mit einer Power von 80 % auf dem Signifikanzniveau von 5 % zu erreichen. Es wird geschätzt, dass etwa 10 % von 320 mCRC-Patienten die Studie nicht abschließen). Für diese eingeschriebenen Patienten werden die Prüfärzte diese Patienten randomisieren und in zwei Gruppen einteilen: Kontrollgruppe und Studiengruppe. Die Kontrollgruppe umfasst mCRC-Patienten, die das herkömmliche FOLFIRI-Regime plus Bevacizumab erhalten. Andernfalls wird bei Patienten in der Studiengruppe vor der Therapie eine Genotypisierung von UGT1A1 durchgeführt, und die Dosissteigerung von Irinotecan hängt von den Ergebnissen der Genotypisierung ab.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Kontrollgruppe:
Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (180 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), LV (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt.
Studiengruppe: FOLFIRI (Infusion von Fluorouracil/Leucovorin plus Irinotecan) + Bevacizumab. Die Dosierung von Irinotecan wird an die UGT1A1-Genotypisierung angepasst
Der Wildtyp (6/6) von UGT1A1:
Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (180 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), LV (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt.
Nach 2 Zyklen jeder unterschiedlichen Irinotecan-Dosis werden wir die hämatologischen / nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (AEs) beobachten. Wenn die Note unter der Note 2 liegt, werden wir die Dosis von 30 mg/m2 schrittweise eskalieren. Die geschätzte Höchstdosis von Irinotecan beträgt 260 mg/m2.
Der (6,7)-Typ von UGT1A1:
Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (180 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), LV (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt.
Nach 2 Zyklen jeder unterschiedlichen Irinotecan-Dosis werden wir die hämatologischen / nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (AEs) beobachten. Wenn die Note unter der Note 2 liegt, werden wir die Dosis von 30 mg/m2 schrittweise eskalieren. Die geschätzte Höchstdosis von Irinotecan beträgt 240 mg/m2.
Der (7,7)-Typ von UGT1A1:
Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (120 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), LV (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt.
Nach 2 Zyklen jeder unterschiedlichen Irinotecan-Dosis werden wir die hämatologischen / nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (AEs) beobachten. Wenn die Note unter der Note 2 liegt, werden wir die Dosis von 30 mg/m2 schrittweise eskalieren. Die geschätzte Höchstdosis von Irinotecan beträgt 180 mg/m2.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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-
-
Kaohsiung, Taiwan, 807
- Chung-Ho Memorial Hospital, Kaohsiung Medical University:
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- 20 Jahre ≦ Alter ≦ 80 Jahre
- Es kann entweder metachrones oder synchrones mCRC registriert werden
- Patientinnen müssen nicht bereit sein, schwanger zu sein oder zu stillen
- Keine größeren Grunderkrankungen (wie Herz-Kreislauf-, zerebrovaskuläre, maligne Hypertonie, Nieren-, Leber- und andere schwere Erkrankungen)
- mCRC muss von Pathologen oder Radiologen nachgewiesen werden
- Die Probanden sind bereit, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die die Einschlusskriterien nicht erfüllen oder nicht bereit sind, teilzunehmen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: UGT1A1-Genotypisierung (6,6)
Die Ermittler werden die Dosierung von Irinotecan von 180 mg/m2 auf 260 mg/m2 erhöhen
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Die Ermittler werden das Schema wie folgt anwenden: Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (180 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), Leucovorin (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt. Nach 2 Zyklen jeder unterschiedlichen Irinotecan-Dosis werden wir die hämatologischen / nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (AEs) beobachten. Wenn die Note unter der Note 2 liegt, werden wir die Dosis von 30 mg/m2 schrittweise eskalieren. Die geschätzte Höchstdosis von Irinotecan beträgt 260 mg/m2.
Andere Namen:
Bevacizumab als Zieltherapie
Andere Namen:
Irinotecan als eskalierende Dosis gemäß UGT1A1-Genotypisierung
Andere Namen:
kombiniert mit 5-FU
kombiniert mit Irinotecan
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Experimental: UGTA1T1-Genotypisierung (6,7)
Die Ermittler werden die Dosis von Irinotecan von 180 mg/m2 auf 240 mg/m2 eskalieren
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Bevacizumab als Zieltherapie
Andere Namen:
Irinotecan als eskalierende Dosis gemäß UGT1A1-Genotypisierung
Andere Namen:
kombiniert mit 5-FU
kombiniert mit Irinotecan
Die Ermittler werden das Schema wie folgt anwenden: Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (180 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), Leucovorin (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt. Nach 2 Zyklen jeder unterschiedlichen Irinotecan-Dosis werden wir die hämatologischen / nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (AEs) beobachten. Wenn die Note unter der Note 2 liegt, werden wir die Dosis von 30 mg/m2 schrittweise eskalieren. Die geschätzte Höchstdosis von Irinotecan beträgt 240 mg/m2.
Andere Namen:
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Experimental: UGTA1T1-Genotypisierung (7,7)
Die Ermittler werden die Dosis von Irinotecan von 120 mg/m2 auf 180 mg/m2 eskalieren
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Bevacizumab als Zieltherapie
Andere Namen:
Irinotecan als eskalierende Dosis gemäß UGT1A1-Genotypisierung
Andere Namen:
kombiniert mit 5-FU
kombiniert mit Irinotecan
Die Ermittler werden das Schema wie folgt anwenden: Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (120 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), Leucovorin (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt. Nach 2 Zyklen jeder unterschiedlichen Irinotecan-Dosis werden wir die hämatologischen / nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (AEs) beobachten. Wenn die Note unter der Note 2 liegt, werden wir die Dosis von 30 mg/m2 schrittweise eskalieren. Die geschätzte Höchstdosis von Irinotecan beträgt 180 mg/m2.
Andere Namen:
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Experimental: UGT1A1-Nicht-Genotypisierung
Die Ermittler werden die Dosierung von Irinotecan bei 180 mg/m2 beibehalten
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Bevacizumab als Zieltherapie
Andere Namen:
Irinotecan als eskalierende Dosis gemäß UGT1A1-Genotypisierung
Andere Namen:
kombiniert mit 5-FU
kombiniert mit Irinotecan
Die Ermittler werden das Schema wie folgt anwenden: Das Behandlungsschema bestand aus Bevacizumab (Avastin) 5 mg/kg (i.v. Infusion) an Tag 1, gefolgt von Irinotecan (180 mg/m2 als 120-minütige i.v. Infusion), Leucovorin (400 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden), und 5-FU (2800 mg/m2 IV-Infusion über einen Zeitraum von 46 Stunden), alle 2 Wochen wiederholt. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: drei bis sechs Monate
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drei bis sechs Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Objektive Antwortquoten
Zeitfenster: drei bis sechs Monate
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drei bis sechs Monate
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: drei bis sechs Monate
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drei bis sechs Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Tsai HL, Huang CW, Lin YW, Wang JH, Wu CC, Sung YC, Chen TL, Wang HM, Tang HC, Chen JB, Ke TW, Tsai CS, Huang HY, Wang JY. Determination of the UGT1A1 polymorphism as guidance for irinotecan dose escalation in metastatic colorectal cancer treated with first-line bevacizumab and FOLFIRI (PURE FIST). Eur J Cancer. 2020 Oct;138:19-29. doi: 10.1016/j.ejca.2020.05.031. Epub 2020 Aug 20.
- Yeh YS, Tsai HL, Huang CW, Wang JH, Lin YW, Tang HC, Sung YC, Wu CC, Lu CY, Wang JY. Prospective analysis of UGT1A1 promoter polymorphism for irinotecan dose escalation in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus FOLFIRI as the first-line setting: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2016 Jan 25;17:46. doi: 10.1186/s13063-016-1153-3.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Gastrointestinale Neubildungen
- Neoplasmen des Verdauungssystems
- Magen-Darm-Erkrankungen
- Darmerkrankungen
- Darmerkrankungen
- Darmtumoren
- Rektale Erkrankungen
- Kolorektale Neubildungen
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Schutzmittel
- Topoisomerase-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Angiogenese-Inhibitoren
- Angiogenese-modulierende Mittel
- Wuchsstoffe
- Wachstumshemmer
- Mikronährstoffe
- Vitamine
- Topoisomerase I-Inhibitoren
- Gegenmittel
- Vitamin B-Komplex
- Bevacizumab
- Leucovorin
- Irinotecan
Andere Studien-ID-Nummern
- KMUHIRB-20130020
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