Einzel- und Mehrfachdosis- und Lebensmittelwirkungsstudie von AZD7986 bei gesunden Freiwilligen, PK-, PD- und Sicherheitsstudie

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 50 Jahren (einschließlich) beim Screening mit geeigneten Venen für die Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.

3. Frauen müssen ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, was beim Screening durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien bestätigt wird:

   • Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH) im postmenopausalen Bereich.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

4. Männliche Probanden müssen nicht fruchtbar sein, d. h. chirurgisch sterilisiert und mit dokumentierter Azoospermie behandelt werden, oder sie müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, um Schwangerschaften zu verhindern. Wirksame Verhütungsmethoden sind:

   • Sexuelle Abstinenz von vor der ersten Verabreichung des IMP bis 3 Monate nach der letzten Verabreichung des IMP, nur wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht.
   • Verwendung eines Kondoms plus Spermizid zusätzlich zur Anwendung einer anderen akzeptablen Methode (orale oder injizierbare hormonelle Kontrazeptiva, Verhütungspflaster, Intrauterinpessare, vaginale Hormonringe, Vaginaldiaphragma oder Gebärmutterhalskappen) vor der ersten Verabreichung des IMP bis zum 3 Monate nach der endgültigen Verabreichung des IMP.
   • Der Sexualpartner des Subjekts ist nicht gebärfähig, d. h. postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert (z. B. Tubenligatur, Hysterektomie in der Krankengeschichte).
5. Haben Sie einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 30,0 kg/m2 inklusive und wiegen Sie beim Screening mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg inklusive.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Ermittlers entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
• Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.

• Das Subjekt hat ein erhöhtes Infektionsrisiko:

  • Vorgeschichte und/oder Vorhandensein von Tuberkulose (TB); positives Ergebnis für den Interferon-Gamma-Freisetzungstest (IGRA) (d. h. QuantiFERON TB-Gold), Personen, die sich 90 Tage vor dem Screening in Regionen aufgehalten haben, in denen Tuberkulose und Mykose endemisch sind, oder die beabsichtigen, eine solche Region während der Dauer des Tests zu besuchen Studie, z. B. Wüstengebiete, Osteuropa, Mittel- und Südamerika, Afrika außer Ägypten, Russland, Asien, Indonesien
  • Orale Körpertemperatur von > 37,7 °C an Tag -1 oder wie vom Prüfarzt beurteilt.
  • Neutrophilenzahl im Blut < 1,7 x 109/L (Screening und Tag -1 Morgenprobe).
  • Ist in den letzten 6 Monaten in einer Hochrisikogruppe für eine HIV-Infektion (d.h. Männer, die ungeschützten Sex mit Männern hatten, Frauen, die Sex ohne Kondom mit Männern hatten, die Sex mit Männern hatten, Menschen, die Sex ohne Kondom hatten mit einer Person, die in Afrika gelebt oder gereist ist, Menschen, die Drogen injizieren, Menschen, die Sex ohne Kondom mit jemandem hatten, der Drogen injiziert hat, Menschen, die sich eine andere sexuell übertragbare Infektion eingefangen haben, Menschen, die in Afrika eine Bluttransfusion erhalten haben , Osteuropa, die Länder der ehemaligen Sowjetunion, Asien oder Mittel- und Südamerika).
  • Andere latente oder chronische Infektionen (z. B. rezidivierende Sinusitis, Genital- oder Augenherpes, Harnwegsinfektion) oder Infektionsrisiko (Operation, Trauma oder signifikante Infektion) innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening oder Vorgeschichte von Hautabszessen innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening .
  • Klinisch signifikante Infektion der unteren Atemwege, die nicht innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening abgeklungen ist, wie vom Prüfarzt festgestellt.
  • Freiwillige mit aktiver bösartiger oder neoplastischer Erkrankung in den letzten 5 Jahren außer oberflächlichem Basalzellkarzinom.
  • Krankheitsgeschichte, die auf eine abnormale Immunfunktion hindeutet.
  • Freiwillige, die in den 4 Wochen vor der Verabreichung einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.
  • Hochempfindliches C-reaktives Protein oberhalb der Obergrenze des Laborreferenzbereichs beim Screening und an Tag -1.

• Bei einigen Probanden, denen das funktionelle Dipeptidylpeptidase 1 (DPP1)-Enzym fehlt, wurde Parodontitis und palmoplantare Hyperkeratose beschrieben:

  • Für Teil 1a und Teil 1b: Probanden mit Anzeichen einer aktuellen Gingivitis/Parodontitis. Die gingivale Beurteilung (durch Inspektion) wird von einer Dentalhygienikerin oder einem ausgebildeten Studienarzt durchgeführt.
  • Für Teil 2: Probanden mit einer Vorgeschichte von rezidivierender Gingivitis/Parodontitis oder Anzeichen einer aktuellen Gingivitis/Parodontitis. Die gingivale Beurteilung wird von einer Dentalhygienikerin oder einem ausgebildeten Studienarzt durchgeführt. Die Bewertung der Blutungsneigung aufgrund von Gingivitis wird unter Verwendung von Instrumenten einer Dentalhygienikerin durchgeführt. Eine genaue Messung der Zahnfleischtaschen ist nicht erforderlich.
  • Personen mit einer Vorgeschichte von Hyperkeratose oder Erythem in Handflächen oder Fußsohlen.