PD0332991 (Palbociclib) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Liposarkom

Einschlusskriterien:

• Am MSKCC bestätigte Diagnose eines Liposarkoms. Da das myxoide / rundzellige Liposarkom keine signifikante CDK4-Amplifikation aufweist, sind Patienten mit diesem Subtyp nicht geeignet.
• Metastasierende und/oder lokal fortgeschrittene oder lokal rezidivierende Erkrankung, die chirurgisch nicht resezierbar ist, mit Anzeichen einer Krankheitsprogression, entweder klinisch oder radiologisch, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung im Sinne von RECIST 1.1 haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss > 10 mm groß sein, gemessen durch CT, MRT oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder > 20 mm, gemessen durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Lymphknoten müssen > 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden.
• Mindestens 1 vorangegangene systemische Therapie bei rezidivierender/metastasierender Erkrankung. Hinweis: Diese Anforderung gilt nicht für Patienten, die in die Erweiterungskohorte aufgenommen wurden. Die letzte Dosis der systemischen Therapie (einschließlich zielgerichteter Therapien) muss mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn verabreicht worden sein. Patienten, die BCNU oder Mitomycin C erhalten, müssen ihre letzte Dosis dieser Therapie mindestens 6 Wochen vor Therapiebeginn erhalten haben.
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Hirnmetastasen, die mit einer definitiven Operation oder Bestrahlung behandelt wurden und seit 3 ​​Monaten klinisch stabil sind.
• Alter > oder = 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert (ULN gibt die institutionelle Obergrenze des Normalen an):

Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl Leukozyten ≥ 3,0 x 109/l Thrombozyten ≥ 100 x 109/l Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x institutionelle ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Methode) QTc-Intervall ≤ 470 ms

• Die Patienten dürfen keine aktuellen Hinweise auf eine andere behandlungsbedürftige bösartige Erkrankung haben.
• Die Auswirkungen von Palbociclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Frauen dürfen während der Studie nicht stillen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, intakte Palbociclib-Kapseln zu schlucken.
• Die Tumore der Patienten müssen Rb exprimieren, wie anhand einer historischen Biopsieprobe, sofern verfügbar, oder einer neu gewonnenen Tumorprobe festgestellt. Die Proben müssen eine Rb-Färbung von ≥1+ aufweisen. Die Tumore der Patienten müssen auch Hinweise auf eine CDK4-Amplifikation durch FISH aufweisen. Hinweis: Dies gilt nicht für Patienten, die in die Erweiterungskohorte aufgenommen wurden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen einer vorherigen Therapie nicht auf ≤ NCI CTCAEv4.0 Grad 1 erholt haben.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die zuvor mit einem selektiven CDK4-Inhibitor behandelt wurden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, bekannte anhaltende oder aktive Infektion, einschließlich HIV, aktive Hepatitis B oder C, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (insbesondere Vorhofflimmern oder ventrikuläre Dysrhythmien mit Ausnahme von ventrikulären Extrasystolen), oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen und Frauen, die stillen.
• Patienten mit Long-QT-Syndrom in der Vorgeschichte oder dokumentierter Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom. Patienten, die Medikamente einnehmen müssen, die das QT-Intervall verlängern.
• Palbociclib ist ein Substrat von CYP3A. Vorsicht ist geboten, wenn Palbociclib gleichzeitig mit CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren verabreicht wird. Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren. Eine Liste von CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren finden Sie in Anhang B. Die folgenden Medikamente mit starkem Wechselwirkungspotenzial sind nicht zugelassen: Indinavir Nelfinavir Ritonavir Clarithromycin Itraconazol Ketoconazol Nefazodon Saquinavir Telithromycin Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin Pioglitazon Rifabutin Rifampin Johanniskraut Troglitazon