Genetische Prädiktoren für den Nutzen von Pembrolizumab

Einschlusskriterien:

• NSCLC-Patienten aller Histologien können in die Kohorten 1 und 2 aufgenommen werden. Nur Patienten mit nicht-plattenepithelialen Histologien können in Kohorte 3 aufgenommen werden. Wenn die Aufnahme in eine Kohorte abgeschlossen ist, kann die Aufnahme in andere offene Kohorten fortgesetzt werden.
• Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für den Prozess abzugeben.
• Chemotherapie-naive NSCLC-Patienten. Bei NSCLC-Patienten mit Lungenadenokarzinom müssen die Tumoren vom Wildtyp Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) und Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) sein; Wenn eine Kirsten Ras (KRAS)-Mutation festgestellt wird, sind EGFR- und ALK-Tests nicht erforderlich.
• Die Diagnose muss durch Histologie oder Zytologie durch Bürsten, Waschen oder Nadelaspiration einer definierten Läsion dokumentiert werden, nicht jedoch durch Sputumzytologie.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1.
• Ausreichend archiviertes Tumormaterial verfügbar (entspricht 2 Kernbiopsien oder mehr); Wenn nicht genügend archiviertes Tumormaterial verfügbar ist, ist eine erneute Tumorbiopsie erforderlich.
• Sie haben einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

• Nachweis einer ausreichenden Organfunktion wie unten definiert; alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

  - Hämatologische

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1.500/mcL
• Blutplättchen: ≥100.000 / Mikroliter (mcL)

• Hämoglobin: ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l

  -- Renal

• Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Personen mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN

  -- Leber

• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN

• Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ODER ≤ 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen

  -- Koagulation

• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 zuvor einen monoklonalen Antikörper gehabt oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
• Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, dass sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufwiesen und alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind), keine Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen vorliegen und vor der Studienbehandlung mindestens sieben Tage lang keine Steroide verwendet haben.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Hat Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegt.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt) erhalten.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird Hepatitis C (HCV)-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Behandlung.