Eine Studie zur Bewertung der Langzeitsicherheit von Nintedanib bei Kindern und Jugendlichen mit interstitieller Lungenerkrankung (InPedILD®-ON)

Einschlusskriterien:

Für neue Patienten:

1. Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren bei Besuch 2.
2. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung und ggf. Zustimmung gemäß ICH-GCP und lokaler Gesetzgebung vor der Zulassung zur Studie.
3. Männliche oder weibliche Patienten. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP1) müssen bestätigen, dass sexuelle Abstinenz gängige Praxis ist und bis 3 Monate nach der letzten Medikamenteneinnahme fortgesetzt wird, oder bereit und in der Lage sein, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung gemäß ICH M3 (R2) anzuwenden, die sich daraus ergibt eine niedrige Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung in Kombination mit einer Barrieremethode ab 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Arzneimitteleinnahme. Sexuelle Abstinenz ist definiert als Abstinenz von jeglichen sexuellen Handlungen, die zu einer Schwangerschaft führen können.
4. Patienten mit Anzeichen einer fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) auf hochauflösender Computertomographie (HRCT) innerhalb von 12 Monaten nach Besuch 1, wie vom Prüfarzt beurteilt und durch zentrale Überprüfung bestätigt.
5. Patienten mit forcierter Vitalkapazität (FVC) % vorhergesagt ≥25 % bei Visite 2.

6. Patienten mit klinisch signifikanter Erkrankung bei Besuch 2, wie vom Prüfarzt basierend auf einem der folgenden Punkte beurteilt:

   • Fan-Score ≥3, oder

   • Dokumentierter Nachweis der klinischen Progression im Laufe der Zeit basierend auf beiden

     • eine 5–10 %ige relative Abnahme der FVC % vorhergesagt, begleitet von sich verschlechternden Symptomen, oder
     • ein ≥10 % relativer Rückgang des FVC % vorhergesagt, oder
     • erhöhte Fibrose bei HRCT, oder
     • andere Maße einer klinischen Verschlechterung, die auf eine fortschreitende Lungenerkrankung zurückzuführen ist (z. erhöhter Sauerstoffbedarf, verminderte Diffusionskapazität).

   Für Roll-Over-Patienten aus der InPedILD®-Studie:

   Es gelten nur die Kriterien 2 und 3, die für neue Patienten aufgeführt sind, mit dem folgenden zusätzlichen Einschlusskriterium:

7. Patienten, die die InPedILD®-Studie wie geplant abgeschlossen und die Studienbehandlung nicht dauerhaft vorzeitig abgebrochen haben.

Für Patienten, die die Behandlung unter 1199-0337 vorzeitig dauerhaft abgebrochen haben, aber potenziell geeignet sind, und für abgeschlossene Patienten aus der Elternstudie, die nicht innerhalb von 12 Wochen nach ihrem Besuch am Ende der Behandlung in der Elternstudie in die Verlängerungsstudie übergehen können:

Einschlusskriterien für neue Patienten gelten mit Ausnahme der Kriterien 4 und 6 (da die Eignung für diese Kriterien bereits in 1199-0337 bestätigt wurde und nicht wiederholt werden muss) und auch mit Ausnahme des Einschlusskriteriums 1 für abgeschlossene Patienten aus der Elternstudie, die dazu nicht in der Lage sind innerhalb von 12 Wochen nach ihrem Behandlungsende-Besuch in der Eltern-Studie umbuchen.

Ausschlusskriterien:

Für neue Patienten:

1. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Besuch 1.
2. Bilirubin > 1,5 x ULN bei Besuch 1.
3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
4. Patienten mit zugrunde liegender chronischer Lebererkrankung (Leberfunktionsstörung Child Pugh A, B oder C) bei Besuch 1.
5. Andere Prüftherapie, die innerhalb von 1 Monat oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist, aber ≥ 1 Woche) vor Besuch 2 erhalten wurde, mit Ausnahme der Prüftherapie, die in der InPedILD®-Studie erhalten wurde.

6. Signifikante pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), definiert durch einen der folgenden Punkte:

   • Früherer klinischer oder echokardiographischer Nachweis einer signifikanten Rechtsherzinsuffizienz
   • Vorgeschichte einer Rechtsherzkatheterisierung mit einem Herzindex von ≤2 l/min/m²
   • PAH, die eine parenterale Therapie mit Epoprostenol/Treprostinil erfordert
7. Nach Ansicht des Prüfarztes andere klinisch signifikante Lungenanomalien.

8. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, eine der folgenden:

   • Schwere Hypertonie, unkontrolliert unter Behandlung, innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1. Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als

     • Bei Kindern im Alter von 6 bis ≤ 12 Jahren: ≥ 95. Perzentil + 12 mm Hg oder ≥ 140/90 mm Hg (je nachdem, welcher Wert niedriger ist) (systolischer oder diastolischer Blutdruck gleich oder höher als der berechnete Zielwert)
     • Bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren: systolischer Blutdruck ≥ 140 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mm Hg
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1
   • Instabile Herzangina innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1

9. Blutungsrisiko, eines der folgenden:

   • Bekannte genetische Prädisposition für Blutungen

   • Patienten, die benötigen

     • Fibrinolyse, therapeutische Antikoagulation in voller Dosis (z. Vitamin-K-Antagonisten, direkte Thrombinhemmer, Heparin, Hirudin)
     • Hochdosierte Thrombozytenaggregationshemmung
   • Vorgeschichte eines hämorrhagischen Ereignisses des Zentralnervensystems (ZNS) innerhalb von 12 Monaten nach Besuch 1

   • Eines der Folgenden innerhalb von 3 Monaten nach Besuch 1:

     • Hämoptyse oder Hämaturie
     • Aktive gastrointestinale (GI) Blutungen oder GI-Geschwüre
     • Schwere Verletzung oder Operation (Urteil des Ermittlers)

   • Einer der folgenden Gerinnungsparameter bei Besuch 1:

     • International normalisierte Ratio (INR) >2
     • Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) um >1,5 x ULN
     • Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) um >1,5 x ULN
10. Vorgeschichte eines thrombotischen Ereignisses (einschließlich Schlaganfall und vorübergehender ischämischer Attacke) innerhalb von 12 Monaten nach Besuch 1.
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder seinen Bestandteilen (d. h. Sojalecithin).
12. Patienten mit nachgewiesener Erdnuss- oder Sojaallergie.
13. Andere Krankheiten, die die Testverfahren oder nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen können, können die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder den Patienten bei der Teilnahme an dieser Studie gefährden.
14. Lebenserwartung für andere Begleiterkrankungen als ILD
15. Patientinnen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
16. Patienten, die nicht in der Lage oder willens sind, sich an die Studienverfahren zu halten, einschließlich der Einnahme der Studienmedikation.
17. Patienten, die Medikamente einnehmen müssen oder wollen, die gemäß der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfarztes für den einzelnen Patienten wahrscheinlich die sichere Durchführung der Studie beeinträchtigen
18. Patienten mit einer diagnostizierten Wachstumsstörung wie Wachstumshormonmangel oder einer genetischen Störung, die mit Kleinwuchs einhergeht (z. Turner-Syndrom, Noonan-Syndrom, Russell-Silver-Syndrom) und/oder Behandlung mit Wachstumshormontherapie innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 2. Patienten mit Kleinwuchs, die nach Ansicht des Prüfarztes auf eine Glukokortikoidtherapie zurückzuführen sind, können eingeschlossen werden.

19. Patienten

    Für Roll-Over-Patienten aus der InPedILD®-Studie:

    Es gelten nur die Kriterien 11, 12, 13, 15, 16, 17 und 19, die für neue Patienten aufgeführt sind, mit dem folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterium:

20. Patient nicht konform in der Elternstudie (InPedILD®), mit Studienmedikation oder Studienbesuchen, nach Einschätzung des Prüfers. Roll-over-Patienten können sich für die Teilnahme qualifizieren, auch wenn andere Ausschlusskriterien während der Teilnahme an InPedILD® erfüllt wurden, wenn die Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfarztes für den einzelnen Patienten weiterhin günstig ist.

    Für Patienten, die die Behandlung unter 1199-0337 vorzeitig dauerhaft abgebrochen haben, aber potenziell geeignet sind, und für abgeschlossene Patienten aus der Elternstudie, die nicht innerhalb von 12 Wochen nach ihrem Besuch am Ende der Behandlung in der Elternstudie in die Verlängerungsstudie übergehen können:

    Es gelten alle Ausschlusskriterien für neue Patienten. Darüber hinaus gilt für Patienten, die die Behandlung unter 1199-0337 vorzeitig endgültig abgebrochen haben, folgendes zusätzliches Ausschlusskriterium:

21. Patienten, bei denen während der Elternstudie arzneimittelbedingte Nebenwirkungen auftraten, die zu einem dauerhaften Abbruch der Studienbehandlung führten.