Ultraschall als bildgebender Biomarker für frühes Ansprechen auf Tocilizumab und Methotrexat bei sehr früher rheumatoider Arthritis (TOVERA)

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer RA, die die EULAR/ACR-Klassifizierungskriterien von 2010 (European League Against Rheumatism/ American College of Rheumatology) erfüllt
• Krankheitsdauer nicht länger als 12 Monate ab dem Zeitpunkt der ersten Gelenkschwellung und nicht länger als 12 Monate ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose
• Alter : 18-75 Jahre
• Krankheitsaktivität definiert durch einen Krankheitsaktivitäts-Score DAS28-CRP > 3,2 oder alle müssen erfüllt sein: Tender Joint Count (TJC) von ≥ 4 und geschwollene Gelenke Count (SJC) ≥ 4
• US SH- oder PD-Synovitis-Werte >1 für mindestens 2 Gelenke (MCP:2-5 oder PIP:2-5 oder CMC:2-5 oder Handgelenke oder MTP:2-5 oder Sprunggelenke) und US-SH- oder PD-Synovitis Werte ≥1 für mindestens 1 anderes Gelenk (MCP:2-5 oder PIP:2-5 oder oder CMC:2-5 oder Handgelenke)
• Naiv gegenüber DMARDs (Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin) und naiv gegenüber Biologika oder Biosimilars.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte anderer begleitender Autoimmunerkrankungen wie Lupus oder Psoriasis-Arthritis
• Erfüllung der diagnostischen Kriterien für jede andere rheumatische Erkrankung als RA (z. Gicht, Lyme-Borreliose, seronegative Spondyloarthropathie einschließlich reaktiver Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Arthropathie oder entzündlicher Darmerkrankung)

• Jede frühere Behandlung mit:

  1. Biologika: Etanercept, Infliximab, Certolizumab, Golimumab, Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Tocilizumab, Tofacitinib usw.
  2. Alle zelldepletierenden Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen oder zugelassene Therapien, einige Beispiele sind CAMPATH, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-CD19 und Anti-CD20
  3. Intravenöses Gammaglobulin, Plasmapherese oder Prosorba-Säule innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn.
  4. Alkylierende Mittel wie Chlorambucil oder mit totaler lymphoider Bestrahlung
• Frühere MCP-Arthroplastik oder Handgelenksarthrodese. Teilnehmer, die sich einer anderen Arthroplastik als den MCP-Gelenken unterzogen haben oder geplant sind, können für die Studie rekrutiert werden, sofern alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind.
• Aktuelle Lebererkrankung, die Medikamente erfordert
• Aktuelle Symptome schwerer fortschreitender oder unkontrollierter Nieren-, hämatologischer, gastrointestinaler, pulmonaler, kardialer, neurologischer oder zerebraler Erkrankungen, unabhängig davon, ob sie mit rheumatoider Arthritis zusammenhängen oder nicht, die nach Einschätzung des Klinikers die Aufnahme in das Protokoll gefährden würden
• Anamnese einer malignen oder lymphoproliferativen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, das vollständig exzidiert / geheilt wurde, ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens
• Gleichzeitige Diagnose oder Vorgeschichte von Divertikulitis, peptischer Ulkuskrankheit, Divertikulose, die eine Antibiotikabehandlung erfordert, oder chronischer ulzerativer Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder anderen symptomatischen Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts, die für Perforationen prädisponieren könnten
• Nachweis von aktiven oder latenten bakteriellen, viralen, Pilz- (außer Pilzinfektionen der Nagelbetten), mykobakteriellen oder anderen opportunistischen Infektionen zum Zeitpunkt der potenziellen Einschreibung
• Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 4 Wochen oder oralen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening erfordert.
• Herpes-Zoster- oder Cytomegalovirus-Infektion, die weniger als 2 Monate vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgeklungen ist
• Patienten mit einem Risiko für Tuberkulose (TB) werden ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Merkmale vorliegt:
• Aktive TB in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre, selbst wenn behandelt Latente TB, die nicht erfolgreich behandelt wurde ≥ 4 Wochen Aktuelles klinisches Röntgenbild oder Labornachweis für aktive TB
• Probanden, die Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen nach der erwarteten ersten Dosis der Studienmedikation erhielten. Lebend- und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden
• Die Probanden müssen zustimmen, dreißig (30) Tage vor dem Screening keine attenuierten Lebendimpfstoffe (einschließlich saisonaler Impfung gegen nasale Grippe, Varizellen-Impfstoff gegen Gürtelrose oder Windpocken, MMR oder MMRV, oraler Polio-Impfstoff und Impfstoffe gegen Gelbfieber, Masern, Mumps oder Röteln) einzunehmen Besuch während der gesamten Dauer der Studie und für sechzig (60) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments durch den Probanden
• Probanden mit positiven Testergebnissen für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis C oder HIV, das mit einer Polymerase-Kettenreaktion oder einem Immunoblot-Assay nachgewiesen wurde
• Patienten mit primärer oder sekundärer Immunschwäche
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper
• Größere Operation innerhalb von 8 Wochen
• Patienten mit fehlendem peripheren venösen Zugang
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter können nur teilnehmen, wenn sie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• Intraartikuläre Steroidinjektion in die Gelenke, bewertet durch US weniger als vier Wochen vor dem Screening
• Voraussichtliche Nichteinhaltung des Protokolls

Ausschlusskriterien Labor

• Thrombozytenzahl <100 x 109/l (100.000/mm3)
• Hämoglobin < 85 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l) (< 8,0)
• Weiße Blutkörperchen <3,0 x 109/l (3000/mm3) oder >14.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl <2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Absolute Lymphozytenzahl <0,5 x 109/l (500/mm3)
• Positiver Hepatitis-BsAg- oder Hepatitis-C-Antikörper
• Serum-Kreatinin > 1,4 mg/dl (124 μmol/l) bei weiblichen Patienten und > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) bei männlichen Patienten. Patienten mit Serumkreatininwerten, die die Grenzwerte überschreiten, können geeignet sein, wenn ihre GFR > 30 ist
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin > ULN