Die potenzielle hepatoprotektive Wirkung von Metformin bei Patienten mit Beta-Thalassämie Major

Beta-Thalassämie ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit in Mittelmeerländern, Teilen Nord- und Westafrikas, dem Nahen Osten, dem indischen Subkontinent, dem südlichen Fernen Osten und Südostasien mit der höchsten Inzidenz. In Ägypten gilt sie als die häufigste chronische hämolytische Anämie (85,1 %) mit einer Trägerrate von 5,3–9 % und einer jährlichen Geburt von 1000/1,5 Millionen Lebendgeburten. Thalassämie ist eine heterogene Gruppe von erblicher Anämie, die aus einer reduzierten oder fehlenden Produktion von Alpha- oder Beta-Globinketten von Hämoglobin A resultiert. β-Thalassämie-Patienten haben einen teilweisen oder vollständigen Mangel an Produktion von β-Ketten von Hämoglobin A. Der verbleibende Überschuss an α-Ketten ist instabil und fällt schließlich aus und zerfällt, wodurch die Membran der roten Blutkörperchen (RBC) beschädigt wird. Die betroffenen Erythrozyten werden in der Milz und im Knochenmark vorzeitig hämolysiert, was zu einem erhöhten Erythrozytenumsatz, einer ineffektiven Erythropoese und einer schweren Anämie führt, die nur durch regelmäßige Bluttransfusionen kontrolliert werden kann.

Eine der Hauptkomplikationen bei dieser Erbkrankheit ist die Eisenüberladung aufgrund vorzeitiger Hämolyse, ineffektiver Erythropoese und wiederholter Transfusion in das Plasma und in wichtige Organe wie Herz, Leber und endokrine Drüsen. Eisen hat eine katalytische Rolle bei der Produktion starker reaktiver Oxidationsmittel (ROS) und freier Radikale, die zu oxidativem Stress und Schäden führen . Kinder mit Beta-Thalassämie leiden auch ohne Eisenüberladungsstatus unter oxidativem Stress und einem Mangel an Antioxidantien. Die einzige Möglichkeit, die Akkumulation von potenziell toxischem Eisen zu vermeiden, ist die Eisenchelation zusammen mit der Transfusionstherapie. Desferrioxamin ist ein Chelatbildner, der vor 30 Jahren entdeckt wurde und seitdem als einer der wichtigsten Chelatbildner gilt in der klinischen Praxis ausgiebig eingesetzt. Dann wurden andere Eisenchelatbildner wie Deferasirox (Exjade®) und Deferiprone (Kelfer®) entdeckt. Es gibt jedoch viele Probleme in Bezug auf die Einhaltung des Desferrioxamin-Regimes und die Nebenwirkungen anderer oral aktiver Eisenchelatbildner, was die Notwendigkeit erhöht, die Wirkung anderer natürlich vorkommender Eisenchelatbildner und -ergänzungen zu untersuchen, um die Folgen des Eisens zu verringern Überlast. Da reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Eisenüberladung eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Thalassämie spielen, wurden einige Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Nahrungsergänzungsmitteln wie Silymarin und Vitamin E bei Thalassämie-Patienten auf regelmäßige Bluttransfusionen und Desferrioxamin zu bestimmen Vorteile aufgrund ihrer antioxidativen, zytoprotektiven und eisenchelatbildenden Aktivitäten.

In Bezug auf die toxische Wirkung einer Eisenüberladung auf die Leber ist Hepatomegalie einer der häufigsten Befunde, die aus Hämosiderose, extramedullärer Hämatopoese, übertragener Hepatitis B und C und Zirrhose resultieren. In einer Studie waren Leberfunktionstests (LFT) und Serum-Ferritin bei den meisten Patienten trotz der Anwendung von Desferoxamin erhöht.

Metformin (Biguanide) wird als First-Line-Behandlung für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingesetzt. Aber es ist nicht die einzige Anwendung von Metformin, viele Studien wurden in letzter Zeit durchgeführt, um die vorteilhafte Rolle von Metformin bei nicht-diabetischen Patienten mit verschiedenen Erkrankungen zu untersuchen. Metformin hat sich als sicher und wirksam für die Behandlung von Typ-2-Diabetes bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren erwiesen, wobei die Anfangsdosis 500 mg zweimal täglich betrug und je nach Ansprechen auf maximal 2000 mg/Tag titriert wurde. Mehrere klinische Studien haben die vorteilhafte Rolle von Metformin bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) bestätigt. Die meisten dieser Studien haben die Wirkung verschiedener Dosen von Metformin auf die Leberbiochemie (Aminotransferaseprofil), die Histologie und das Merkmal des metabolischen Syndroms untersucht. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass Metformin die Insulinresistenz, die Aminotransferasespiegel und die Lebermorphologie signifikant verbesserte. Darüber hinaus wurde bei ob/ob-Mäusen, einem Modell für hepatische Steatose, gezeigt, dass Metformin die Hepatomegalie, die Ansammlung von Leberfett und ALT-Anomalien umkehrte, indem es die Expression des hepatischen Tumornekrosefaktors α (TNF-α) verringerte. Auch die hepatoprotektive Wirkung von Metformin auf die Methotrexat-induzierte Hepatotoxizität bei Kaninchen mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) wurde nachgewiesen. Die Rolle von Metformin in diesen Studien wird hauptsächlich in antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen vermutet. Die Rolle von Metformin auf die Leberfunktion in verschiedenen Populationen mit dem gleichen Mechanismus der Leberschädigung sollte jedoch weiter untersucht werden.

Diese Studie wird durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Metformin als hepatoprotektive und antioxidative Therapie bei Patienten mit Eisenüberladung mit Beta-Thalassämie Major zu bestimmen.