Dosiseskalations- und Expansionsstudie von NC-6300 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• (Nur Teil 1) Eine histologisch/zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors, einschließlich eines Sarkoms, das auf die Standardtherapie nicht anspricht. (Nur Teil 2) Eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Weichteilsarkoms haben, das einer kurativen Behandlung mit Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.

  • Kohorte 1: Erstlinien-Weichteilsarkom mittleren oder hohen Grades. Adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erlaubt, wenn seit mindestens 12 Monaten seit der letzten Messung, Beginn oder Ende der letzten Chemotherapie kein Tumorrezidiv aufgetreten ist.
  • Kohorte 2: Weichteilsarkom mittleren oder hohen Grades mit Anzeichen einer Krankheitsprogression entweder durch CT- oder MRT-Scan oder klinische Beurteilung während oder nach der letzten Krebstherapie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Rezidiviert oder refraktär (fehlendes Ansprechen) auf ≥1 Zyklus systemischer Therapieschemata, ausgenommen adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie, und ist weder durch Operation noch durch Bestrahlung heilbar. Patienten, die zuvor Anthrazykline erhalten haben, sind geeignet, wenn die kumulative Exposition < 375 mg/m2 für Doxorubicin und liposomales Doxorubicin oder < 675 mg/m2 für EPI beträgt.
• Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v.1.1 haben.
• einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 haben.

• Eine ausreichende Knochenmarkreserve haben, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl von mindestens 1,5 × 109/l,
  • Thrombozytenzahl von mindestens 100 × 109/l und
  • Hämoglobinspiegel von mindestens 10 g/dl (Transfusion ist erlaubt, um einen Hämoglobinspiegel von mindestens 10 g/dl zu erreichen).

• Eine ausreichende Leberfunktion haben, definiert als:

  • Gesamtserumbilirubin < 1,5 × ULN und
  • ALT und AST < 2,5 × ULN oder bei Patienten mit dokumentierter Lebermetastase ≤ 5,0 × ULN.

• Eine ausreichende Herzfunktion haben, definiert als:

  • LVEF von mindestens 50 %
  • Ausgangs-QTc ≤ 470 ms und keine QT-Verlängerung in der Vorgeschichte während der Einnahme anderer Medikamente.
• Angemessene Nierenfunktion haben, definiert als eine Kreatinin-Clearance ≥50 ml/Minute (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault 1976) oder Serum-Kreatinin <1,5 mg/dl.
• sich nach Einschätzung des Prüfarztes angemessen von einer vorangegangenen größeren Operation erholt haben oder sich innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung an Tag 1 keiner größeren Operation unterzogen haben.
• Sie haben eine frühere Krebstherapie für mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) gestoppt, wenn das unmittelbare vorherige Regime nur eine Chemotherapie umfasste; oder 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) von jeder Therapie mit therapeutischen Biologika und von jeder Art von Prüftherapie.
• Frauen im gebärfähigen Alter erklären sich bereit, eine der in der Studie definierten wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung vom Zeitpunkt des Studieneintritts bis 60 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und
• Männliche Patienten müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, die aus 2 Formen der Empfängnisverhütung bestehen (mindestens 1 davon muss eine Barrieremethode sein), beginnend mit dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 60 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber >375 mg/m2 Doxorubicin oder liposomalem Doxorubicin oder ≥675 mg/m2 EPI.
• Palliative Operation und/oder Strahlenbehandlung innerhalb von 30 Tagen vor dem Datum des Screening-Besuchs.
• (Nur Teil 2) Aktueller Nachweis/Diagnose von alveolärem Weichteilsarkom, extraskeletalem myxoidem Chondrosarkom, Rhabdomyosarkom, Osteosarkom, gastrointestinalem Stromatumor, Dermatofibrosarkom (sofern nicht in Fibrosarkom umgewandelt), Ewing-Sarkom, Kaposi-Sarkom, gemischtem mesodermalem Tumor oder klarzelligen Sarkomen.
• Nachweis von Metastasen im Zentralnervensystem und keine vorherige endgültige Therapie für ihre Läsionen erhalten haben.
• aufgrund früherer Toxizität keine Anthrazyklintherapie erhalten können.
• Ungelöste Toxizität durch vorherige Bestrahlung, Chemotherapie oder andere gezielte Behandlung, einschließlich Prüfbehandlung, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie ≤Grad 1 gemäß NCI CTCAE v4.03. Die klinische Beurteilung durch den Prüfarzt darf bestimmen, ob Fatigue 1. Grades beim Screening eine Resttoxizität aus der vorherigen Behandlung oder ein Symptom des Allgemeinzustands oder der Krankheit des Patienten ist. Der Prüfarzt und der medizinische Monitor besprechen die Eignung von Patienten mit Ausgangstoxizität.
• Haben Sie eine Vorgeschichte von Thrombozytopenie mit Komplikationen, einschließlich Blutungen oder Blutungen von ≥Grad 2 gemäß NCI CTCAE v4.03, die einen medizinischen Eingriff erforderten, oder haben Sie einen hämolytischen Zustand oder eine Gerinnungsstörung, die die Teilnahme nach Ansicht des Ermittlers unsicher machen würde.
• Haben Sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Anthracyclin-Verbindungen oder einen Hilfsstoff in NC-6300.
• Unkontrollierten Diabetes oder Bluthochdruck haben, der mehr als 3 Medikamente zur Kontrolle des Bluthochdrucks erfordert.
• Haben Sie eine aktive, klinisch signifikante schwere Infektion, die eine intravenöse Behandlung mit Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
• Haben Sie Anzeichen oder Symptome von Organversagen, schweren chronischen Krankheiten außer Krebs oder begleitenden medizinischen oder sozialen Bedingungen, die es nach Ansicht des Prüfers für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten .
• In den 6 Monaten vor dem Screening eines der folgenden Ereignisse erlebt haben: Angina pectoris, koronare Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, Herzinsuffizienz mit bekannter Ejektionsfraktion von weniger als 40 % oder schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie.