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Navtemadlin und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkom

6. September 2025 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-Ib-Studie mit neoadjuvantem AMG 232 (KRT-232) gleichzeitig mit präoperativer Strahlentherapie bei Wildtyp-P53-Weichteilsarkom (STS)

Diese Phase-Ib-Studie untersucht die Nebenwirkungen von Navtemadlin und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkom. Navtemadlin kann das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. Die Strahlentherapie verwendet hochenergetische Röntgenstrahlen, um Tumorzellen abzutöten und Tumore zu verkleinern. Die Gabe von Navtemadlin und Strahlentherapie vor der Operation kann den Tumor verkleinern und die Menge an normalem Gewebe reduzieren, die entfernt werden muss.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Navtemadlin (AMG-232 [KRT-232]) in Kombination mit Standarddosis-Strahlentherapie bei Weichteilsarkom (STS) in zwei separaten Patientenkohorten (A, Extremität oder Körperwand; B, Abdomen /Becken/Retroperitoneum).

II. Bestimmung der maximal tolerierten Dosis/empfohlenen Phase-II-Dosis (maximal tolerierte Dosis/empfohlene Phase-2-Dosis [MTD/RP2D]) von AMG 232 (KRT-232) in Kombination mit Strahlentherapie.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Um die Antitumoraktivität zu beobachten und aufzuzeichnen. II. Zur Bestimmung des Prozentsatzes (%) von Nekrose und pathologischer vollständiger Remission (pCR) in der endgültigen chirurgischen Resektionsprobe.

III. Zur Bestimmung des % lokalen Versagens (LF), des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und des Gesamtüberlebens (OS) nach 2 Jahren.

IV. Bestimmung der pharmakodynamischen (PD) Wirkungen von AMG 232 (KRT-232) in Kombination mit Strahlentherapie durch Bewertung der seriellen Makrophagen-hemmenden Zytokin (MIC)-1-Spiegel im Serum.

V. Bestimmung der AMG 232 (KRT-232)-Exposition (Pharmakokinetik)-Reaktions-Beziehungen (PD, Toxizität und Wirksamkeit).

Sondierungsziele:

I. Zur Bestimmung von Tumorvolumenänderungen bestimmt durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) mit und ohne Kontrastmittel vor und nach Strahlentherapie.

II. Charakterisierung der klinischen Ergebnisse bei mit AMG 232 (KRT-232) behandelten Patienten durch genomische Biomarker.

III. Bestimmung der Korrelation zwischen mdm2/4-Expression bestimmt durch Next-Generation-Sequencing (NGS) und den Proteinspiegeln durch Immunhistochemie (IHC).

IV. Es sollte die Möglichkeit untersucht werden, tumorgenetische Mutationen in (1) zellfreier (cf) zirkulierender Tumor-Desoxyribonukleinsäure (ctDNA), (2) aus Exosomen isolierter Desoxyribonukleinsäure/Ribonukleinsäure (DNA/RNA) zu identifizieren, und die Übereinstimmung dieser zu bestimmen Ergebnisse und die von NGS.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von Navtemadlin.

SCHRITT 1: Die Patienten werden einem Tumorgewebetest auf den p53-Genstatus unterzogen und erhalten Navtemadlin oral (PO) an Tag 2, an den Tagen 2 und 4, an den Tagen 2–4, an den Tagen 2–5 oder an den Tagen 1–5 der Wochen 1 bis 5 in der Abwesenheit von Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.

SCHRITT 2: Patienten mit einem Wildtyp-p53-Genstatus werden der Gruppe I zugeordnet, während Patienten mit einem deletierten/mutierten p53-Genstatus der Gruppe II zugeordnet werden.

GRUPPE I: Die Patienten erhalten Navtemadlin wie in Schritt 1 und unterziehen sich in den Wochen 1–5 täglich einer Strahlentherapie, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

GRUPPE II: Die Patienten werden in den Wochen 1 bis 5 täglich einer Strahlentherapie unterzogen, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 2 Jahre lang alle 3 Monate und dann nach 2,5 Jahren nachuntersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

39

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Goodyear, Arizona, Vereinigte Staaten, 85338
        • CTCA at Western Regional Medical Center
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85054
        • Mayo Clinic Hospital in Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Vereinigte Staaten, 85259
        • Mayo Clinic in Arizona
      • Tucson, Arizona, Vereinigte Staaten, 85704
        • University of Arizona Cancer Center-Orange Grove Campus
      • Tucson, Arizona, Vereinigte Staaten, 85719
        • University of Arizona Cancer Center-North Campus
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • UCHealth University of Colorado Hospital
      • Fort Collins, Colorado, Vereinigte Staaten, 80524
        • Poudre Valley Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30308
        • Emory University Hospital Midtown
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30342
        • Northside Hospital
      • Newnan, Georgia, Vereinigte Staaten, 30265
        • CTCA at Southeastern Regional Medical Center
    • Idaho
      • Boise, Idaho, Vereinigte Staaten, 83706
        • Saint Alphonsus Cancer Care Center-Boise
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60612
        • Rush University Medical Center
    • Kansas
      • Overland Park, Kansas, Vereinigte Staaten, 66210
        • University of Kansas Cancer Center-Overland Park
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40202
        • The James Graham Brown Cancer Center at University of Louisville
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic in Rochester
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Vereinigte Staaten, 63141
        • Siteman Cancer Center at West County Hospital
      • St Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • St Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • Montana
      • Great Falls, Montana, Vereinigte Staaten, 59405
        • Benefis Sletten Cancer Institute
      • Kalispell, Montana, Vereinigte Staaten, 59901
        • Logan Health Medical Center
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Vereinigte Staaten, 68114
        • Nebraska Methodist Hospital
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Vereinigte Staaten, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • Buffalo, New York, Vereinigte Staaten, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Vereinigte Staaten, 73104
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19107
        • Thomas Jefferson University Hospital
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19124
        • Eastern Regional Medical Center
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • UPMC-Shadyside Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75235
        • Parkland Memorial Hospital
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
    • Wisconsin
      • Burlington, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53105
        • Aurora Cancer Care-Southern Lakes VLCC
      • Fond du Lac, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 54937
        • Aurora Health Center-Fond du Lac
      • Germantown, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53022
        • Aurora Health Care Germantown Health Center
      • Grafton, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53024
        • Aurora Cancer Care-Grafton
      • Green Bay, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 54311
        • Aurora BayCare Medical Center
      • Kenosha, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53142
        • Aurora Cancer Care-Kenosha South
      • Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53792
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
      • Marinette, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 54143
        • Aurora Bay Area Medical Group-Marinette
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53209
        • Aurora Cancer Care-Milwaukee
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53215
        • Aurora Saint Luke's Medical Center
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53233
        • Aurora Sinai Medical Center
      • Oshkosh, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 54904
        • Vince Lombardi Cancer Clinic - Oshkosh
      • Racine, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53406
        • Aurora Cancer Care-Racine
      • Sheboygan, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53081
        • Vince Lombardi Cancer Clinic-Sheboygan
      • Summit, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53066
        • Aurora Medical Center in Summit
      • Two Rivers, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 54241
        • Vince Lombardi Cancer Clinic-Two Rivers
      • Wauwatosa, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Aurora Cancer Care-Milwaukee West
      • West Allis, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53227
        • Aurora West Allis Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • VOR SCHRITT 1 EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG
  • Patienten mit einer pathologisch gesicherten Diagnose eines Weichteilsarkoms Grad 2-3 (mittlerer oder hoher Grad) mit einer Größe von >= 5 cm können aufgenommen werden, wenn die Behandlungsabsicht kurativ ist. Sie müssen über ausreichend Gewebe verfügen, um sie zur Überprüfung sowie zur NGS-Sequenzierung an das Zentrallabor einzureichen (siehe Einreichungsanforderungen). Die Biopsie sollte innerhalb von 180 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Die Verfügbarkeit von Tumorgewebe ist für die Studieneignung zwingend erforderlich. Der Patient muss zugestimmt haben, archiviertes, formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe für eine zukünftige zentrale pathologische Überprüfung, NGS-Sequenzierung und/oder translationale Forschung bereitzustellen

  • Geeignetes Stadium für den Studieneinstieg anhand folgender Diagnostik:

    • Anamnese/Körperliche Untersuchung innerhalb von 30 Tagen vor Anmeldung;
    • Bildgebung des Primärtumors mittels MRT und/oder Computertomographie (CT) mit oder ohne Kontrastmittel und/oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT innerhalb von 30 Tagen vor Registrierung;
    • Staging-Aufarbeitung, ausgewertet durch Thorax-CT und/oder PET/CT, die keine Fernmetastasen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung zeigten
  • Es ist eine definitive chirurgische Resektion des Primärtumors geplant
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder Zubrod von 0-1 innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/uL (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
  • Thrombozytenzahl >= 100.000/uL (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
  • Hämoglobin: >= 10 g/dL (Transfusion nach Bedarf, um die Werte zu erhöhen; keine Transfusionen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn) (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
  • Berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel) innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
  • Der Patient hat eine adäquate Gerinnungsfunktion, definiert durch die international normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) = < 1,5 x ULN (ausgenommen sind Personen, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, außer niedermolekularem Heparin) (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) entsprechend dem Alter (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3 mg/dL haben müssen) (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)
  • Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) Alanin-Aminotransaminase (ALT) < 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) altersgerecht (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung)

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Ausnahmen: Frauen, die aufgrund einer chirurgischen Sterilisation (mindestens 6 Wochen nach Tubenligatur, Hysterektomie oder chirurgischer bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) nicht im gebärfähigen Alter sind und durch die Krankengeschichte bestätigt wurden; oder weiblich nach der Menopause

    • Eine „postmenopausale Frau“ ist eine Frau, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

      • Spontane Amenorrhoe für mindestens 12 Monate, die nicht durch einen medizinischen Zustand wie Anorexia nervosa verursacht wurde und keine Medikamente während der Amenorrhoe einnahm, die die Amenorrhoe auslösten (z ] oder Chemotherapie)
      • Spontane Amenorrhoe für 6 bis 12 Monate und ein Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml
    • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate führt (d. h. < 1 % pro Jahr), wie z ), sexuelle Abstinenz oder ein vasektomierter Partner
  • Der Patient oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben
  • VOR SCHRITT 2 EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG
  • TP53-Sequenzierung durch NGS, durchgeführt vom zentralen Pathologielabor

Ausschlusskriterien:

  • AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG VOR SCHRITT 1
  • Gut differenziertes Liposarkom oder andere niedriggradige STS; Kaposi-Sarkom, Knochensarkome, Knorpelsarkome und gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
  • Eindeutiger klinischer oder radiologischer Nachweis einer metastatischen Erkrankung; unbestimmte Lungenknoten von weniger als 8 mm sind akzeptabel

  • Der Patient hat eine Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von

    • Kurativ behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs;
    • kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ;
    • Nicht metastasierter Prostatakrebs
    • Andere primäre nicht-hämatologische Malignome oder solide Tumore, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, keine bekannte aktive Krankheit und keine Behandlung in den letzten 3 Jahren vor der Registrierung
  • Der Patient hat eine schwere Herzerkrankung, wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz; Herzerkrankung der Klasse II/III/IV der New York Heart Association; instabile Angina pectoris, Herz-Stenting innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate; Valvulopathie, die schwer, mäßig oder als klinisch signifikant erachtet wird; oder Arrhythmien, die symptomatisch sind oder behandelt werden müssen
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen
  • Vorherige systemische Chemotherapie für den Studienkrebs (Sarkom); Beachten Sie, dass eine vorherige Chemotherapie für einen anderen Krebs zulässig ist; jedoch ungelöste Toxizitäten aus einer vorangegangenen Antitumortherapie, die definiert sind als nicht auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad 0 oder 1 oder auf die in den Eignungskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie (Grad 2 oder 3 Toxizitäten aus einer vorangegangenen Antitumortherapie, die als irreversibel [definiert als > 6 Monate vorhanden und stabil] angesehen werden, wie z sowohl vom Prüfer als auch vom Sponsor zu gestatten)
  • Vorherige Strahlentherapie in der Region des Studienkrebses, die zu einer Überschneidung der Strahlentherapiefelder führen würde
  • Klinisch signifikante Blutung innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening, aktuelle Anwendung von Warfarin, Faktor-Xa-Inhibitoren und direkten Thrombininhibitoren, es sei denn, diese Medikamente können 14 Tage vor der Verabreichung von AMG-232 (KRT-232) sicher abgesetzt werden; Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind erlaubt; PT/PTT muss die Einschlusskriterien erfüllen; Probanden, die Warfarin einnehmen, müssen ihre INR genau überwachen lassen
  • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AMG 232 (KRT-232) zurückzuführen sind
  • Alle Probanden müssen zustimmen, die Verwendung aller pflanzlichen Arzneimittel (z. B. Johanniskraut) und Nahrungsergänzungsmittel innerhalb von 10 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von AMG 232 (KRT-232) und während des Protokolls AMG 232 ( KRT-232) Behandlung (Wochen 1–5); Die Probanden können die Verwendung der oben genannten in Woche 6 erneuern; Standard-Multivitamin für Erwachsene ist erlaubt
  • Alle Probanden müssen zustimmen, die Verwendung von bekannten CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster (wie Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Terfenadin) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von AMG 232 einzustellen (KRT-232) und während der Behandlung mit Protokoll AMG 232 (KRT-232) (Wochen 1-5); andere Medikamente (wie Fentanyl und Oxycodon) können je nach Einschätzung/Bewertung des Prüfarztes erlaubt sein
  • Alle Probanden müssen zustimmen, die Verwendung bekannter CYP2C8-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von AMG 232 (KRT-232) und während der AMG 232 (KRT-232)-Protokollbehandlung (Wochen 1 -5)
  • Alle Probanden müssen eine Liste der Medikamente einreichen, die innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von AMG232 (KRT-232) und während der AMG232 (KRT-232)-Protokollbehandlung (Wochen 1-5) eingenommen wurden.
  • Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die die Unfähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente verursachen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), können daher die Resorption von beeinträchtigen AMG 232 (KRT-232) nach Ermessen des behandelnden Arztes
  • Patienten mit aktiver Infektion, die innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung intravenöse (IV) Antibiotika benötigen
  • Patienten mit bekanntermaßen positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B), positivem Hepatitis-Gesamtkernantikörper mit negativem HBsAG (Hinweis auf okkulte Hepatitis B) oder nachweisbarer Hepatitis-C-Virus-RNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) Assay (zeigt aktive Hepatitis C an – das Screening erfolgt im Allgemeinen durch Hepatitis-C-Antikörper (HepCAb), gefolgt von Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR, wenn HepCAb positiv ist)

  • Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, werden NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

    • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
    • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
    • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei einem Standard-PCR-basierten Test
    • Ein HIV-Test ist nicht erforderlich
  • Die Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls innerhalb von 7 Tagen nach Studientag 1 verursachen, ist nicht zulässig, es sei denn, sie wurde vom Sponsor genehmigt; Die Anwendung von Ondansetron ist zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen erlaubt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Schritt 1 (Tumorgewebetest, Navtemadlin)
Patienten werden einem Tumorgewebetest auf p53-Genstatus unterzogen und erhalten Navtemadlin PO an den Tagen 2–4, Tagen 2–5 oder Tagen 1–5 der Wochen 1 bis 5, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie bei Krebs
  • ENERGY_TYPE
  • Bestrahlen
  • Bestrahlt
  • Bestrahlung
  • Strahlung
  • Strahlentherapie, NOS
  • Strahlentherapie
  • RT
  • Therapie, Bestrahlung
  • Energietyp
Arzneimittel: Navtemadlin
PO gegeben
Andere Namen:
  • (3R,5R,6S)-5-(3-Chlorphenyl)-6-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1-((1S)-2-methyl-1-(((1-methylethyl)sulfonyl) Methyl)propyl)-2-oxo-3-piperidinessigsäure
  • AMG 232
  • AMG-232
  • KRT 232
  • KRT-232
  • KRT232
  • MDM2-Inhibitor KRT-232
Experimental: Schritt 2, Gruppe II (Strahlentherapie, Operation)
Ab Woche 2 werden die Patienten 5 Wochen lang täglich einer Strahlentherapie unterzogen, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt, gefolgt von einer Operation 5–8 Wochen nach Abschluss der RT.
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie bei Krebs
  • ENERGY_TYPE
  • Bestrahlen
  • Bestrahlt
  • Bestrahlung
  • Strahlung
  • Strahlentherapie, NOS
  • Strahlentherapie
  • RT
  • Therapie, Bestrahlung
  • Energietyp
Verfahren: Chirurgische Prozedur
Sich operieren lassen
Andere Namen:
  • Betrieb
  • Chirurgie
  • Art der Operation
  • Chirurgisch
  • Operativer Eingriff
  • Chirurgische Eingriffe
  • Chirurgische Maßnahmen
  • Chirurgie, NOS
Experimental: Schritt 2, Gruppe I (Navtemadlin, Strahlentherapie, Operation)
Ab Woche 2 erhalten die Patienten Navtemadlin wie in Schritt 1 und werden 5 Wochen lang täglich einer RT unterzogen, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt, gefolgt von einer Operation 5–8 Wochen nach Abschluss der RT.
Strahlung: Strahlentherapie
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
  • Strahlentherapie bei Krebs
  • ENERGY_TYPE
  • Bestrahlen
  • Bestrahlt
  • Bestrahlung
  • Strahlung
  • Strahlentherapie, NOS
  • Strahlentherapie
  • RT
  • Therapie, Bestrahlung
  • Energietyp
Verfahren: Chirurgische Prozedur
Sich operieren lassen
Andere Namen:
  • Betrieb
  • Chirurgie
  • Art der Operation
  • Chirurgisch
  • Operativer Eingriff
  • Chirurgische Eingriffe
  • Chirurgische Maßnahmen
  • Chirurgie, NOS
Arzneimittel: Navtemadlin
PO gegeben
Andere Namen:
  • (3R,5R,6S)-5-(3-Chlorphenyl)-6-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1-((1S)-2-methyl-1-(((1-methylethyl)sulfonyl) Methyl)propyl)-2-oxo-3-piperidinessigsäure
  • AMG 232
  • AMG-232
  • KRT 232
  • KRT-232
  • KRT232
  • MDM2-Inhibitor KRT-232

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD) / empfohlene Phase-2-Dosierung für jede Kohorte
Zeitfenster: Ausgangswert bis zum Ende von Navtemadlin + 4 Wochen (insgesamt etwa 10 Wochen)

Die Dosis wurde für jede Kohorte separat anhand des klassischen 3+3-Designs bestimmt, um die Sicherheit jeder Dosisstufe anhand der Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) zu bestimmen, beginnend mit Dosisstufe 1. Wenn Dosisstufe 1 als unsicher angesehen würde, würde eine niedrigere Dosisstufe zweimal pro Woche getestet. Die höchste als sicher erachtete Dosisstufe wird als MTD betrachtet. Aus Sicherheitsgründen wurden dem MTD fünf weitere Patienten zugewiesen.

Ein DLT ist gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0) jedes unerwünschte Ereignis (AE) vom Grad 4–5, das definitiv, wahrscheinlich oder möglicherweise (DPP) mit Navtemadlin oder der Kombination von Navtemadlin+RT in Zusammenhang stand ≤ 4 Wochen nach Abschluss von Navtemadlin. Jedes DPP vom Grad 3 UE im Zusammenhang mit Navtemadlin/Navtemadlin+RT wurde ebenfalls als DLT betrachtet, wenn es aufgrund des UE vom Grad 3 zu einer Verzögerung von > 2 Wochen kam oder wenn es ≥ 2 Dosisreduktionen gab. CTCAE 5.0 Grad 3 ist eine schwere UE, Grad 4 ist eine lebensbedrohliche oder behindernde UE und Grad 5 führt zum Tod.
Ausgangswert bis zum Ende von Navtemadlin + 4 Wochen (insgesamt etwa 10 Wochen)
Anzahl der Teilnehmer, bei denen dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) auftraten
Zeitfenster: Ausgangswert bis zum Ende von Navtemadlin + 4 Wochen (insgesamt etwa 10 Wochen)
Ein DLT ist gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0) jedes unerwünschte Ereignis (AE) vom Grad 4–5, das definitiv, wahrscheinlich oder möglicherweise mit Navtemadlin oder der Kombination von Navtemadlin+RT bis 4 in Zusammenhang steht Wochen nach Abschluss von Navtemadlin. Jedes UE vom Grad 3, das definitiv, wahrscheinlich oder möglicherweise mit Navtemadlin oder der Kombination von Navtemadlin+RT in Zusammenhang steht, wurde ebenfalls als DLT betrachtet, wenn eine der beiden folgenden Situationen eintrat: eine Verzögerung von > 2 Wochen aufgrund des UE vom Grad 3 oder ≥ 2 fällige Dosisreduktionen bis zur 3. Klasse AE. CTCAE 5.0 Grad 3 ist eine schwere UE, Grad 4 ist eine lebensbedrohliche oder behindernde UE und Grad 5 führt zum Tod.
Ausgangswert bis zum Ende von Navtemadlin + 4 Wochen (insgesamt etwa 10 Wochen)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Nekrose in der endgültigen chirurgischen Resektionsprobe
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Operation (ca. 11 bis 14 Wochen)
Die Bewertung der pathologischen Reaktion umfasst eine formelle Bewertung des Prozentsatzes der Nekrose gemäß den Richtlinien für Osteosarkome und wird durch eine zentrale pathologische Überprüfung bestimmt.
Zum Zeitpunkt der Operation (ca. 11 bis 14 Wochen)
Anzahl der Teilnehmer mit pathologisch vollständigem Ansprechen (PCR) in der endgültigen chirurgischen Resektionsprobe
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Operation (ca. 11 bis 14 Wochen)
Ein pathologisches vollständiges Ansprechen ist als 100 %ige Nekrose definiert und wird durch eine zentrale Pathologieprüfung bestimmt.
Zum Zeitpunkt der Operation (ca. 11 bis 14 Wochen)
Anzahl der Teilnehmer mit lokalem Versagen
Zeitfenster: Ausgangswert bis zum Datum des Versagens oder der letzten bekannten Nachuntersuchung, bis zu 2,5 Jahre nach Ende der RT (sechs Wochen).
Lokales Versagen (LF) wurde als lokales Wiederauftreten oder Fortschreiten nach einer Operation oder als Amputation aufgrund von Behandlungskomplikationen oder Wiederauftreten/Progression definiert. Darüber hinaus wurde davon ausgegangen, dass jeder Patient, der sich keiner Operation unterzogen hatte, ein lokales Versagen hatte. Die lokale Progression wurde als eine mindestens 20-prozentige Zunahme der maximalen Ausdehnung des Primärtumors definiert, wobei als Referenz die kleinste seit Beginn der Behandlung aufgezeichnete maximale Ausdehnung herangezogen wurde.
Ausgangswert bis zum Datum des Versagens oder der letzten bekannten Nachuntersuchung, bis zu 2,5 Jahre nach Ende der RT (sechs Wochen).
Anzahl der Teilnehmer mit Krankheit oder Tod aus irgendeinem Grund
Zeitfenster: Ausgangswert bis zum Datum der Erkrankung, des Todes oder der letzten bekannten Nachuntersuchung, bis zu 2,5 Jahre nach Ende der RT (sechs Wochen).

Als Krankheit wird Folgendes definiert:

Lokale, regionale oder entfernte Krankheit.

  • Lokale Erkrankung: Wiederauftreten oder Fortschreiten des Tumors. Als Progression gilt eine 20-prozentige Zunahme der maximalen Ausdehnung des Primärtumors, wobei als Referenz die kleinste seit Beginn der Behandlung aufgezeichnete maximale Ausdehnung herangezogen wird;
  • Regionale Erkrankung: Jede Knotenmetastasierung neben dem primären Weichteilsarkom;
  • Fernerkrankung: Jeder Tumor, der sich entfernt von der primären Sarkomstelle entwickelt;
  • Amputation aufgrund von Behandlungskomplikationen oder Wiederauftreten/Progression.
  • Die Operation wird nicht fortgesetzt.
Ausgangswert bis zum Datum der Erkrankung, des Todes oder der letzten bekannten Nachuntersuchung, bis zu 2,5 Jahre nach Ende der RT (sechs Wochen).
Anzahl der verstorbenen Teilnehmer
Zeitfenster: Ausgangswert bis zum Todesdatum oder der letzten bekannten Nachuntersuchung, bis zu 2,5 Jahre nach Ende der RT (sechs Wochen).
Tod aus irgendeinem Grund
Ausgangswert bis zum Todesdatum oder der letzten bekannten Nachuntersuchung, bis zu 2,5 Jahre nach Ende der RT (sechs Wochen).
Serielle Makrophagen-hemmende Zytokin-1-Spiegel im Serum
Zeitfenster: Bis zu 2,5 Jahre
Es werden tabellarische und deskriptive Statistiken erstellt und für jede Dosisstufe berechnet.
Bis zu 2,5 Jahre
Navtemadlin-Belichtungs-Reaktions-Beziehungen
Zeitfenster: Bis zu 2,5 Jahre
Bis zu 2,5 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderungen des Tumorvolumens
Zeitfenster: Bis zu 2,5 Jahre
Wird durch einen gepaarten T-Test verglichen.
Bis zu 2,5 Jahre
Klinische Ergebnisse durch genomische Biomarker
Zeitfenster: Bis zu 2,5 Jahre
Bis zu 2,5 Jahre
mdm2/4-Ausdruck
Zeitfenster: Bis zu 2,5 Jahre
Wird mit dem Proteingehalt korreliert und anhand der Pearson-Korrelation bewertet.
Bis zu 2,5 Jahre
Tumorgenetische Mutationen in aus Exosomen isolierter Desoxyribonukleinsäure-Ribonukleinsäure
Zeitfenster: Bis zu 2,5 Jahre
Bis zu 2,5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Mitarbeiter

NRG Oncology

Ermittler

  • Hauptermittler: Meng X Welliver, NRG Oncology

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

20. Juni 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

27. August 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

4. September 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Juli 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Juli 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. Juli 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

23. September 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. September 2025

Zuletzt verifiziert

1. September 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2017-01234 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA180868 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • NRG-DT001 (Andere Kennung: CTEP)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

NCI verpflichtet sich, Daten in Übereinstimmung mit der NIH-Richtlinie zu teilen. Weitere Einzelheiten zur Weitergabe klinischer Studiendaten finden Sie unter dem Link zur Seite mit den NIH-Richtlinien zur Datenweitergabe.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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