Navtemadlin och strålbehandling vid behandling av patienter med mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• FÖRE STEG 1 INKLUSIONSKRITERIER FÖR REGISTRERING
• Patienter med patologiskt bevisad diagnos av grad 2-3 (mellan- eller höggradig) mjukdelssarkom med storlek >= 5 cm är berättigade att anmäla sig om avsikten att behandla är botande. De måste ha tillräckligt med vävnad för att lämna in till centrallaboratoriet för granskning samt för NGS-sekvensering (se krav på inlämning). Biopsi ska erhållas inom 180 dagar före registrering. Tillgång till tumörvävnad är obligatorisk för studiebehörighet. Patienten måste ha samtyckt till att tillhandahålla arkiverad formalinfixerad paraffininbäddad tumörvävnad för framtida central patologigranskning, NGS-sekvensering och/eller translationell forskning

• Lämpligt stadium för studieinträde baserat på följande diagnostiska upparbetning:

  • Historik/fysisk undersökning inom 30 dagar före registrering;
  • Avbildning av den primära tumören med MRT och/eller datortomografi (CT) med eller utan kontrast- och/eller positronemissionstomografi (PET)/CT inom 30 dagar före registrering;
  • Staging-upparbetning utvärderad av bröst-CT och/eller PET/CT som inte visade någon fjärrmetastas inom 30 dagar före registrering
• Det finns en planerad definitiv kirurgisk resektion av primärtumören
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) eller Zubrod prestandastatus på 0-1 inom 30 dagar före registrering
• Absolut antal neutrofiler >= 1500/uL (inom 30 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 100 000/uL (inom 30 dagar före registrering)
• Hemoglobin: >= 10 g/dL (transfusion vid behov för att höja nivåerna; inga transfusioner inom 7 dagar efter start) (inom 30 dagar före registrering)
• Beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min (med Cockcroft-Gault-formel) inom 30 dagar före registrering
• Patienten har en adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN och partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT) =< 1,5 x ULN (de som får antikoagulationsbehandling förutom lågmolekylärt heparin är uteslutna) (inom 30 dagar före registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) lämplig för ålder (förutom för patienter med Gilberts syndrom, som måste ha en total bilirubin < 3 mg/dL) (inom 30 dagar före registrering)
• Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) aspartataminotransferas (AST) eller serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) alaninaminotransaminas (ALT) < 2,5 övre normalgräns (ULN) lämplig för ålder (inom 30 dagar före registrering)

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering; undantag: kvinnor som inte är i fertil ålder på grund av kirurgisk sterilisering (minst 6 veckor efter tubal ligering, hysterektomi eller kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) bekräftad av medicinsk historia; eller kvinna efter klimakteriet

  • En "postmenopausal kvinna" är en kvinna som uppfyller något av följande kriterier:

    • Spontan amenorré i minst 12 månader, inte inducerad av ett medicinskt tillstånd som anorexia nervosa och inte tar mediciner under amenorrén som inducerade amenorré (till exempel orala preventivmedel, hormoner, gonadotropinfrisättande hormon, antiöstrogener, selektiva östrogenreceptormodulatorer [SERM-receptormodulatorer) ], eller kemoterapi)
    • Spontan amenorré i 6 till 12 månader och en follikelstimulerande hormonnivå (FSH) > 40 mIU/ml
  • Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under försöket och upp till 12 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; en mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (det vill säga < 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt, såsom implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina preventivmedel (spiral). ), sexuell avhållsamhet eller en vasektomiserad partner
• Patienten eller en juridiskt auktoriserad representant måste ge studiespecifikt informerat samtycke innan studiestart
• FÖRE STEG 2 INKLUSIONSKRITERIER FÖR REGISTRERING
• TP53-sekvensering av NGS utförd av centralt patologilabb

Exklusions kriterier:

• FÖRE STEG 1 EXKLUSIONSKRITERIER FÖR REGISTRERING
• Väldifferentierat liposarkom eller annan låggradig STS; Kaposi-sarkom, bensarkom, brosksarkom och gastrointestinala stromatumörer (GIST)
• definitiva kliniska eller röntgenologiska bevis på metastaserande sjukdom; indeterminanta lungknölar mindre än 8 mm är acceptabla

• Patienten har tidigare haft en annan primär malignitet, med undantag för

  • Kurativt behandlad icke-melanomatös hudcancer;
  • Curativt behandlat livmoderhalscancer in situ;
  • Icke-metastaserande prostatacancer
  • Andra primära icke-hematologiska maligniteter eller solida tumörer behandlade med kurativ avsikt, ingen känd aktiv sjukdom och ingen behandling administrerad under de senaste 3 åren före registrering
• Patienten har ett allvarligt hjärttillstånd, såsom kongestiv hjärtsvikt; New York Heart Association klass II/III/IV hjärtsjukdom; instabil angina pectoris, hjärtstentning inom 6 månader efter inskrivningen; hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna; valvulopati som är svår, måttlig eller anses kliniskt signifikant; eller arytmier som är symtomatiska eller kräver behandling
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Tidigare systemisk kemoterapi för studien cancer (sarkom); Observera att tidigare kemoterapi för en annan cancer är tillåten; dock olösta toxiciteter från tidigare antitumörbehandling, definierad som att de inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad 0 eller 1, eller till nivåer som dikteras av behörighetskriterierna med undantag för alopeci (grad 2 eller 3 toxiciteter från tidigare antitumörbehandling som anses vara irreversibla [definieras som att de har funnits och stabila i > 6 månader], såsom ifosfamidrelaterad proteinuri, kan tillåtas om de inte på annat sätt beskrivs i uteslutningskriterierna OCH det finns en överenskommelse att tillåta av både utredaren och sponsorn)
• Föregående strålbehandling till regionen av studien cancer som skulle resultera i överlappning av strålterapifält
• Kliniskt signifikant blödning inom 4 veckor efter screening, nuvarande användning av warfarin, faktor Xa-hämmare och direkta trombinhämmare såvida inte dessa läkemedel säkert kan avbrytas 14 dagar före administrering av AMG-232 (KRT-232); Obs: lågmolekylärt heparin och profylaktisk lågdos warfarin är tillåtna; PT/PTT måste uppfylla inklusionskriterierna; försökspersoner som tar warfarin måste få sin INR följs noggrant
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AMG 232 (KRT-232)
• Alla försökspersoner måste gå med på att sluta använda alla växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört) och kosttillskott, inom 10 dagar innan de får den första dosen av AMG 232 (KRT-232), och under protokollet AMG 232 ( KRT-232) behandling (vecka 1-5); försökspersoner kan förnya användningen av ovanstående vid vecka 6; standard multivitamin för vuxna är tillåtet
• Alla försökspersoner måste gå med på att sluta använda alla kända CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt fönster (såsom alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, sirolimus eller terfenadin; inom 14 dagar innan de får den första dosen av AMG2322) (KRT-232) och under protokoll AMG 232 (KRT-232) behandling (vecka 1-5); andra mediciner (som fentanyl och oxikodon) kan tillåtas enligt utredarens bedömning/utvärdering
• Alla försökspersoner måste gå med på att sluta använda alla kända CYP2C8-substrat med ett snävt terapeutiskt fönster inom de 14 dagarna innan de får den första dosen av AMG 232 (KRT-232) och under behandling med AMG 232 (KRT-232) (vecka 1) -5)
• Alla försökspersoner måste skicka in en lista över mediciner som konsumerats inom 14 dagar innan de får den första dosen av AMG232 (KRT-232) och under protokollbehandlingen med AMG232 (KRT-232) (vecka 1-5)
• Patienter med sjukdomar i mag-tarmkanalen (GI) som orsakar oförmåga att ta oral medicin, malabsorptionssyndrom, behov av intravenös alimentation, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen, okontrollerad inflammatorisk GI-sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit), kan därför påverka absorptionen av AMG 232 (KRT-232) efter bedömning av behandlande läkare
• Patienter med aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor efter registrering
• Patienter med känt positivt hepatit B-ytantigen (HepBsAg) (indikerande på kronisk hepatit B), positiv hepatit-helkärnantikropp med negativ HBsAG (som tyder på ockult hepatit B), eller detekterbart hepatit C-virus-RNA genom en polymeraskedjereaktion (PCR) analys (indikerar på aktiv hepatit C - screening görs vanligtvis av hepatit C-antikropp (HepCAb), följt av hepatit C-virus RNA med PCR om HepCAb är positivt)

• Patienter som är kända för att vara positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserat test
  • HIV-testning krävs inte
• Behandling med läkemedel som är kända för att orsaka förlängning av korrigerad QT (QTc)-intervall inom 7 dagar efter studiedag 1 är inte tillåten om inte godkänts av sponsorn; användning av ondansetron är tillåten för behandling av illamående och kräkningar