Navtemadlin e radioterapia no tratamento de pacientes com sarcoma de tecidos moles

Critério de inclusão:

• ANTES DA ETAPA 1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO REGISTRO
• Pacientes com diagnóstico patologicamente comprovado de sarcoma de tecidos moles de grau 2-3 (grau intermediário ou alto) com tamanho >= 5 cm são elegíveis para inscrição se a intenção de tratar for curativa. Eles devem ter tecido suficiente para enviar ao laboratório central para revisão, bem como para sequenciamento NGS (consulte o requisito de envio). A biópsia deve ser obtida até 180 dias antes do registro. A disponibilidade de tecido tumoral é obrigatória para a elegibilidade do estudo. O paciente deve ter consentido em fornecer tecido tumoral arquivado fixado em formol e embebido em parafina para futura revisão patológica central, sequenciamento NGS e/ou pesquisa translacional

• Fase apropriada para entrada no estudo com base na seguinte investigação diagnóstica:

  • Histórico/exame físico até 30 dias antes do registro;
  • Imagem do tumor primário por ressonância magnética e/ou tomografia computadorizada (TC) com ou sem contraste e/ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC até 30 dias antes do registro;
  • Avaliação do estadiamento por TC de tórax e/ou PET/CT sem metástase à distância 30 dias antes do registro
• Existe uma ressecção cirúrgica definitiva planejada do tumor primário
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou status de desempenho Zubrod de 0-1 dentro de 30 dias antes do registro
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/uL (até 30 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (até 30 dias antes do registro)
• Hemoglobina: >= 10 g/dL (transfundir conforme necessário para elevar os níveis; sem transfusões dentro de 7 dias após o início) (dentro de 30 dias antes do registro)
• Depuração de creatinina calculada >= 60 ml/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault) até 30 dias antes do registro
• O paciente tem uma função de coagulação adequada, conforme definido pela razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou tempo de protrombina (PT) =< 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT ou aPTT) =< 1,5 x LSN (excluídos aqueles que receberam terapia anticoagulante, exceto heparina de baixo peso molecular) (dentro de 30 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) apropriado para a idade (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3 mg/dL) (até 30 dias antes do registro)
• Transaminase glutâmico-oxalacética sérica (SGOT) aspartato aminotransferase (AST) ou glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) alanina aminotransaminase (ALT) < 2,5 limite superior do normal (LSN) apropriado para a idade (dentro de 30 dias antes do registro)

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sorológico de gravidez negativo até 7 dias antes do registro; exceções: mulheres sem potencial para engravidar devido à esterilização cirúrgica (pelo menos 6 semanas após laqueadura tubária, histerectomia ou ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) confirmada pelo histórico médico; ou feminino após a menopausa

  • Uma "mulher na pós-menopausa" é uma mulher que atende a um dos seguintes critérios:

    • Amenorréia espontânea por pelo menos 12 meses, não induzida por uma condição médica como anorexia nervosa e não tomar medicamentos durante a amenorréia que induziu a amenorréia (por exemplo, contraceptivos orais, hormônios, hormônio liberador de gonadotrofina, antiestrogênios, moduladores seletivos de receptores de estrogênio [SERMs ], ou quimioterapia)
    • Amenorreia espontânea por 6 a 12 meses e nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 mIU/mL
  • Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar precauções anticoncepcionais altamente eficazes durante o estudo e até 12 meses após a última dose do tratamento do estudo; um método anticoncepcional altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, < 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos contraceptivos (DIUs ), abstinência sexual ou parceiro vasectomizado
• O paciente ou um representante legalmente autorizado deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo
• ANTES DA ETAPA 2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO REGISTRO
• Sequenciamento de TP53 por NGS realizado pelo laboratório de patologia central

Critério de exclusão:

• ANTES DA ETAPA 1 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE REGISTRO
• Lipossarcoma bem diferenciado ou outro STS de baixo grau; Sarcoma de Kaposi, sarcomas ósseos, sarcomas cartilaginosos e tumor estromal gastrointestinal (GIST)
• Evidência clínica ou radiológica definitiva de doença metastática; nódulos pulmonares indeterminados menores que 8 mm são aceitáveis

• O paciente tem história de outra malignidade primária, com exceção de

  • Câncer de pele não melanoma tratado curativamente;
  • Carcinoma cervical in situ tratado curativamente;
  • Câncer de próstata não metastático
  • Outras malignidades primárias não hematológicas ou tumores sólidos tratados com intenção curativa, sem doença ativa conhecida e sem tratamento administrado durante os últimos 3 anos antes do registro
• O paciente tem uma condição cardíaca grave, como insuficiência cardíaca congestiva; doença cardíaca classe II/III/IV da New York Heart Association; angina pectoris instável, stent cardíaco dentro de 6 meses após a inscrição; infarto do miocárdio nos últimos 3 meses; valvulopatia grave, moderada ou considerada clinicamente significativa; ou arritmias que são sintomáticas ou requerem tratamento
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Quimioterapia sistêmica prévia para o câncer em estudo (sarcoma); observe que a quimioterapia prévia para um câncer diferente é permitida; no entanto, toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral anterior, definidas como não resolvidas para Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 grau 0 ou 1, ou para níveis ditados nos critérios de elegibilidade com exceção de alopecia (grau 2 ou 3 toxicidades de terapia antitumoral anterior que são consideradas irreversíveis [definidas como presentes e estáveis ​​por > 6 meses], como proteinúria relacionada à ifosfamida, podem ser permitidas se não forem descritas de outra forma nos critérios de exclusão E houver concordância permitir tanto pelo investigador quanto pelo patrocinador)
• Radioterapia prévia na região do câncer em estudo que resultaria na sobreposição de campos de radioterapia
• Sangramento clinicamente significativo dentro de 4 semanas após a triagem, uso atual de varfarina, inibidores do fator Xa e inibidores diretos da trombina, a menos que esses medicamentos possam ser descontinuados com segurança 14 dias antes da administração de AMG-232 (KRT-232); Observação: heparina de baixo peso molecular e varfarina profilática em baixa dose são permitidas; PT/PTT deve atender aos critérios de inclusão; os indivíduos que tomam varfarina devem ter seu INR acompanhado de perto
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AMG 232 (KRT-232)
• Todos os indivíduos devem concordar em interromper o uso de todos os medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João) e suplementos, dentro dos 10 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de AMG 232 (KRT-232) e durante o protocolo AMG 232 ( KRT-232) tratamento (semanas 1-5); os indivíduos podem renovar o uso do acima na semana 6; multivitamínico adulto padrão é permitido
• Todos os indivíduos devem concordar em interromper o uso de quaisquer substratos conhecidos do CYP3A4 com janela terapêutica estreita (como alfentanil, astemizol, cisaprida, di-hidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus ou terfenadina; dentro dos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de AMG 232 (KRT-232) e durante o tratamento do protocolo AMG 232 (KRT-232) (semanas 1-5); outros medicamentos (como fentanil e oxicodona) podem ser permitidos por avaliação/avaliação do investigador
• Todos os indivíduos devem concordar em interromper o uso de quaisquer substratos CYP2C8 conhecidos com uma janela terapêutica estreita dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose de AMG 232 (KRT-232) e durante o protocolo de tratamento AMG 232 (KRT-232) (semanas 1 -5)
• Todos os indivíduos devem enviar uma lista de medicamentos consumidos dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose de AMG232 (KRT-232) e durante o protocolo de tratamento com AMG232 (KRT-232) (semanas 1-5)
• Pacientes com doença do trato gastrointestinal (GI) causando incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), portanto, podem afetar a absorção de AMG 232 (KRT-232) a critério do médico assistente
• Pacientes com infecção ativa que requerem antibióticos intravenosos (IV) dentro de 2 semanas após o registro
• Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo conhecido (HepBsAg) (indicativo de hepatite B crônica), anticorpo nuclear total de hepatite positivo com HBsAG negativo (sugestivo de hepatite B oculta) ou RNA do vírus da hepatite C detectável por uma reação em cadeia da polimerase (PCR) ensaio (indicativo de hepatite C ativa - a triagem geralmente é feita pelo anticorpo da hepatite C (HepCAb), seguido pelo RNA do vírus da hepatite C por PCR se o HepCAb for positivo)

• Os pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável no teste padrão baseado em PCR
  • Teste de HIV não é obrigatório
• O tratamento com medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) dentro de 7 dias do dia 1 do estudo não é permitido, a menos que aprovado pelo patrocinador; uso de ondansetron é permitido para tratamento de náuseas e vômitos