Ein personalisierter Neoantigen-Krebsimpfstoff bei behandlungsnaiven, asymptomatischen Patienten mit IGHV-unmutierter CLL.

Einschlusskriterien:

• Diagnose von CLL gemäß den Kriterien von IWCLL 2018
• Die CLL des Patienten muss ein nicht mutiertes Gen der variablen (IGHV) Region der schweren Immunglobulinkette aufweisen, definiert als < 2 % mutiert im Vergleich zur Keimbahn.
• Der Patient muss aufgrund der Erfüllung der IWCLL-2018-Kriterien keine CLL-gerichtete Therapie in der Vorgeschichte gehabt haben; keine aktuelle Behandlungsindikation nach iwCLL-2018-Kriterien; und nach Meinung des behandelnden Prüfarztes voraussichtlich innerhalb der nächsten 6 Monate keine CLL-gerichtete Behandlung erforderlich ist.
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung haben (absolute Lymphozytenzahl > 10.000/ul oder Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 20.000/ul des peripheren Blutes).
• Beim Patienten müssen seit der CLL-Diagnose mindestens zwei weitere absolute Lymphozytenzahlen (ALC) gemessen worden sein, die mindestens 2 Wochen auseinanderliegen und mindestens 2 Monate vor der für die Erstregistrierung verwendeten.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • absolute Neutrophilenzahl ≥1000 Zellen/μl
• Die Auswirkungen von NeoVax und poly-ICLC auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) vor Eintritt in die Studie und innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IU/L oder HCG-Äquivalent) haben. Es liegt in der Verantwortung des Prüfarztes, den Schwangerschaftstest zu wiederholen, wenn sich der Beginn der Behandlung verzögert.
• In die Studie aufgenommene Patientinnen, die seit > 2 Jahren, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert nicht frei von Menstruation sind, müssen bereit sein, entweder 2 angemessene Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder auf sexuelle Aktivität während der gesamten Studie zu verzichten, beginnend mit dem Besuch 1 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie. Zugelassene Verhütungsmethoden sind zum Beispiel; Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Kondome für Männer oder Frauenkondome mit Spermizid. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode.
• Der Patient ist damit einverstanden, dass Proben von Tumor (aus peripherem Blut) und normalem Gewebe (aus Speichel) zur vollständigen Exom- und Transkriptomsequenzierung eingereicht werden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Mindestens 7 immunisierende Peptide können entworfen werden.
• Erfüllen Sie weiterhin die Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Screening-Registrierung.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie für CLL, die die IW-CLL-Behandlungskriterien erfüllte, einschließlich Chemotherapie, zielgerichtete Therapien (z. B. die die B-Zellrezeptor-Signalgebung antagonisieren) oder Immuntherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf monoklonale Antikörper); oder Strahlentherapie oder Hormontherapie innerhalb der letzten 2 Jahre der Screening-Registrierung.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorherige Knochenmark- oder Stammzelltransplantation
• Begleittherapie mit immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Mitteln; chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden. Die Vorgeschichte der Verwendung von Kortikosteroiden ist akzeptabel. Die Anwendung von Kortikosteroiden nach der Erstregistrierung ist akzeptabel, wenn sie mindestens eine Woche vor der NeoVax-Verabreichung ausgeschlichen wird.
• Verwendung einer nicht-onkologischen Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 2 Wochen nach einer NeoVax-Verabreichung.
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf eine Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die noch nie den Tetanus-Impfstoff erhalten haben.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder immunsuppressive Zustände mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes, verbleibender autoimmunbedingter Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
• Unkontrollierte Autoimmunzytopenie.
• Kein Lymphknoten > 5 cm im CT-Scan (gemessen als Längsachse).
• Del(17p) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung in ≥ 10 % der analysierten CLL-Zellen
• Jede dokumentierte Transformation von CLL (d. h. Richter-Syndrom).
• Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) < 6 Monate bei Patienten mit WBC > 30.000/µl. Andere Faktoren als CLL, die zur Lymphozytose beitragen (z. Infektionen) sollten bei der Berechnung der LDT1 ausgeschlossen werden.
• Serum-Immunglobulinspiegel < 400 mg/dL oder erfordert derzeit chronisches intravenöses Immunglobulin G (IVIG)
• Bekannte chronische Infektionen mit HIV, Hepatitis B oder C (siehe Studienkalender in Abschnitt 10 für Screening-Assays).
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen.
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, psychiatrische Zustand oder soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung der Studie gemäß dem Protokoll oder die Bewertung von UE beeinträchtigen würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da personalisierte Neoantigen-Peptide und Poly-ICLC Wirkstoffe mit unbekannten Risiken für den sich entwickelnden Fötus sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit personalisierten Neoantigen-Peptiden und Poly-ICLC ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, werden stillende Frauen von dieser Studie ausgeschlossen.
• Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: a) Personen mit einer invasiven Malignität in der Vorgeschichte sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet eingestuft werden Wiederauftreten dieser Malignität; b) Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie diagnostiziert und behandelt werden: Carcinoma in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; c) Personen mit Prostatakrebs, die mit aktiver Überwachung behandelt werden, von der nicht erwartet wird, dass sie ihr Überleben auf <10 Jahre begrenzt.
• Teilnehmer mit bekannter ZNS-Beteiligung sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Poly-ICLC zurückzuführen sind.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt, da die Bewertung der immunologischen Endpunkte durch HIV-induzierte Veränderungen des Immunstatus und der Immunfunktion des Patienten verfälscht werden kann. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist