Kombination von Gatipotuzumab und Tomuzotuximab bei Patienten mit soliden Tumoren (GATTO)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich und Alter ≥18 Jahre
2. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener und/oder metastasierter solider Organtumor, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgende Histologie: Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Magen-Darm-Krebs (GI), Brustkrebs (BC), gynäkologische Krebsarten (GYN). Das Datum der Histologie sollte nicht älter als 18 Monate nach Beginn des Screeningverfahrens sein. Zusätzlich werden 30 Patienten in 4 Expansionskohorten aufgenommen: 1) Patienten mit refraktärem metastasiertem Darmkrebs (mCRC), bei denen eine vorherige Behandlung mit Standard-Chemotherapeutika und sowohl Anti-VEGF- als auch Anti-EGFR-Antikörpern fehlgeschlagen ist; 2) Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem Kopf- und Halskrebs, bei denen eine vorherige Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor und mindestens eine Chemotherapie, je nach Histologie und Eignung für Platin, fehlgeschlagen ist; Speicheldrüsentumoren können nach Versagen mindestens einer Chemotherapielinie in diese Kohorte aufgenommen werden; 3) Patienten mit refraktärem metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei denen alle Standardbehandlungsoptionen versagt haben, einschließlich Chemotherapie, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Immuntherapie, soweit angemessen, je nach Histologie und Mutationsstatus, 4) Patienten mit refraktärem metastasiertem Brustkrebs (BC), die versagt haben alle Standardbehandlungsoptionen, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie und Anti-Human-epidermaler-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 [HER2]-Behandlung, je nach Histologie.
3. Die Patienten müssen eine positive EGFR-IHC-Expression (≥ 25 % der Tumorzellen) aufweisen, wie vom örtlichen Labor beurteilt. Diese Bedingung wird bei den zusätzlichen 30 Patienten der Expansionskohorten nicht mehr benötigt
4. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1. Mindestens 1 zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann ) und das für genaue Wiederholungsmessungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet ist
5. Versagen der Standardtherapie oder Nichtverfügbarkeit der Standardtherapie (Patienten müssen bei Studieneintritt mindestens eine Chemotherapielinie erhalten haben und eine weitere Standardtherapie ist keine Option)
6. Eine vorherige Behandlung mit einem Anti-EGFR-Mittel sollte mindestens 4 Monate vor Beginn der Behandlung abgeschlossen sein. Diese Bedingung wird bei den 30 zusätzlichen Patienten der Expansionskohorten nicht mehr benötigt.
7. Toxizitäten, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie Grad 2, sollten vor Beginn der Behandlung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI-CTCAE [v. 4,0])
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 und geschätzte Lebenserwartung von ≥3 Monaten

9. Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch Folgendes:

   1. Knochenmarkfunktion: Hämoglobin ≥90 g/L; Leukozytenzahl (WBC) ≥3,0 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l; Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l
   2. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen); Bilirubin ≤ 1,5 x ULN; alkalische Phosphatase ≤5,0 x ULN
   3. Nierenfunktion: Kreatinin < 1,5 x ULN
   4. Kardiologische Funktion: LVEF-Fraktion ≥ 50 %, bestimmt durch Radionuklid-Angiographie (MUGA-Scan) oder Echokardiographie
10. Patienten beiderlei Geschlechts mit Fortpflanzungspotenzial müssen während der Aufnahme in die Studie und für mindestens 6 Monate (für Frauen) oder 16 Wochen (für Männer) nach der letzten Infusion des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
11. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren eingeholt wurde

Ausschlusskriterien:

1. Die ersten 20 Patienten: Bekannte aktivierende EGFR-Mutation. Für die 30 zusätzlichen Patienten der Erweiterungskohorten entfällt dieses Ausschlusskriterium.
2. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von Glycotope als auch für das Personal am Studienzentrum)
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
4. Patienten, die auf behördlichem Weg oder per Gerichtsbeschluss in eine Institution eingewiesen wurden.
5. Chemotherapie, Bestrahlung oder andere Krebstherapien, einschließlich Prüfsubstanzen, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
6. Gleichzeitige Antitumortherapie oder gleichzeitige Immuntherapie

7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
8. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie und/oder unvollständige Genesung von der Operation oder geplante größere Operation

9. Behandlungsbedürftiger primärer oder sekundärer Immundefekt. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert werden
10. Klinisch aktive Infektionen > Grad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v. 4.0)
11. Patienten mit bekannter schwerer Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber anderen humanen monoklonalen Antikörpern oder bei denen infusionsbedingte Reaktionen oder andere schwere Toxizitäten auftraten, die eine dauerhafte Unterbrechung einer vorherigen Antikörperbehandlung erforderten.
12. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
13. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer: a. Malignome, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IMP-Dosis behandelt wurden und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweisen b. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung c. Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung d. Lokalisierter Prostatakrebs
14. Unkontrollierter medizinischer Zustand, der als hohes Risiko für die Behandlung mit einem Prüfpräparat angesehen wird, einschließlich instabilem Diabetes mellitus, Vena-Cava-Syndrom oder chronischer symptomatischer Atemwegserkrankung
15. Klinische Anzeichen von Hirnmetastasen oder leptomeningealer Beteiligung
16. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris oder MI innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, signifikante Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall in der Vorgeschichte oder vorübergehende ischämische Attacke innerhalb von 1 Jahr
17. Vorgeschichte von Krampfanfällen, Enzephalitis oder Multipler Sklerose
18. Aktiver Drogenmissbrauch oder chronischer Alkoholismus
19. Schwanger oder stillend
20. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil der verwendeten Medikamente
21. Kontraindikation für die in dieser Studie verwendete Prämedikation (H1- und/oder H2-Rezeptorantagonisten und Steroide) oder kommerzielles Anti-EGFR
22. Geschäftsunfähigkeit, eingeschränkte Geschäftsfähigkeit oder Unterbringung in einer Anstalt aus dienstlichen oder rechtlichen Gründen