Kombinace gatipotuzumabu a tomuzotuximabu u pacientů se solidními nádory (GATTO)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena a věk ≥18 let
2. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý a/nebo metastatický nádor solidního orgánu včetně, ale bez omezení na následující histologii: nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), gastrointestinální karcinom (GI), karcinom prsu (BC), gynekologické karcinomy (GYN). Datum histologie by nemělo být starší než 18 měsíců od zahájení screeningových procedur. Dále bude 30 pacientů zařazeno do 4 expanzních kohort: 1) pacienti s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC), u kterých selhala předchozí léčba standardními chemoterapeutiky a jak anti-VEGF, tak anti-EGFR protilátkami; 2) pacienti s recidivujícími a/nebo metastatickými karcinomy hlavy a krku, u kterých selhala předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu a alespoň jedna linie chemoterapie podle potřeby v závislosti na histologii a vhodnosti platiny; nádory slinných žláz mohou být zařazeny do této kohorty po selhání alespoň jedné linie chemoterapie; 3) pacienti s refrakterním metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých selhaly všechny standardní léčebné možnosti včetně chemoterapie, inhibitorů tyrozinkinázy a případně imunoterapie v závislosti na histologii a mutačním stavu, 4) pacienti s refrakterním metastatickým karcinomem prsu (BC), u kterých selhala všechny standardní možnosti léčby včetně chemoterapie, hormonální terapie a léčby receptorem 2 lidského epidermálního růstového faktoru [HER2] podle potřeby v závislosti na histologii.
3. U pacientů se požaduje, aby měli pozitivní expresi EGFR IHC (≥25 % nádorových buněk), jak bylo stanoveno místní laboratoří. Tento stav již nebude vyžadován u dalších 30 pacientů expanzních kohort
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) ) a je vhodný pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1
5. Selhání standardní terapie nebo nedostupnost standardní terapie (pacienti musí podstoupit alespoň jednu linii chemoterapie a další standardní terapie není při vstupu do studie možnost)
6. Předchozí léčba jakýmkoli anti-EGFR přípravkem by měla být dokončena alespoň 4 měsíce před zahájením léčby. Tento stav již nebude vyžadován u dalších 30 pacientů z expanzních kohort.
7. Toxicita, kromě alopecie a neuropatie 2. stupně, by před zahájením léčby neměla být vyšší než 1. stupeň podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu (NCI-CTCAE [v. 4.0])
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 a odhadovaná délka života ≥3 měsíce

9. Přiměřená funkce orgánů, o čemž svědčí následující:

   1. Funkce kostní dřeně: hemoglobin ≥90 g/l; počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0 x 109/l; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l; počet krevních destiček ≥75 x 109/l
   2. Jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); bilirubin ≤1,5 ​​x ULN; alkalická fosfatáza ≤ 5,0 x ULN
   3. Funkce ledvin: kreatinin <1,5 x ULN
   4. Kardiologická funkce: frakce LVEF ≥ 50 % hodnocená radionuklidovou angiografií (MUGA scan) nebo echokardiografií
10. Pacienti obou pohlaví s prokreativním potenciálem musí používat účinnou antikoncepci při zařazení do studie a po dobu nejméně 6 měsíců (u žen) nebo 16 týdnů (u mužů) po poslední infuzi studovaného léku
11. Písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii

Kritéria vyloučení:

1. Prvních 20 pacientů: Známá aktivační mutace EGFR. Toto vylučovací kritérium se již nebude vztahovat na dalších 30 pacientů z expanzních kohort.
2. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance Glycotopu a/nebo zaměstnance v místě studie)
3. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
4. Pacienti institucionalizovaní úředními prostředky nebo soudním příkazem.
5. Chemoterapie, ozařování nebo jakákoli jiná protinádorová terapie, včetně jakékoli zkoumané látky, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
6. Souběžná protinádorová terapie nebo souběžná imunoterapie

7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
8. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie a/nebo neúplné zotavení z chirurgického zákroku nebo plánovaného velkého chirurgického zákroku

9. Primární nebo sekundární imunodeficience vyžadující léčbu. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
10. Klinicky aktivní infekce >Stupeň 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v. 4.0)
11. Pacienti se známou závažnou alergií nebo přecitlivělostí na jiné lidské monoklonální protilátky nebo pacienti, kteří zaznamenali reakce související s infuzí nebo jinou závažnou toxicitu, která vyžadovala trvalé přerušení předchozí léčby protilátkami.
12. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
13. Anamnéza jiné primární malignity kromě: a. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IMP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy b. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění c. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění d. Lokalizovaná rakovina prostaty
14. Nekontrolovaný zdravotní stav považovaný za vysoce rizikový pro léčbu hodnoceným lékem, včetně nestabilního diabetes mellitus, syndromu vena-cava nebo chronického symptomatického respiračního onemocnění
15. Klinické známky mozkových metastáz nebo leptomeningeálního postižení
16. Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris nebo IM během 6 měsíců před zařazením, významná srdeční arytmie, mrtvice v anamnéze nebo tranzitorní ischemická ataka během 1 roku
17. Anamnéza záchvatů, encefalitidy nebo roztroušené sklerózy
18. Aktivní zneužívání drog nebo chronický alkoholismus
19. Těhotné nebo kojící
20. Známá citlivost na kteroukoli složku užívaných léků
21. Kontraindikace premedikace (antagonisté receptorů H1 a/nebo H2 a steroidy) nebo komerční anti-EGFR použité v této studii
22. Právní nezpůsobilost, omezená právní způsobilost nebo držení v ústavu z úředních nebo zákonných důvodů