Hochdosiertes IL-2 in Kombination mit Anti-PD-1 zur Überwindung der Anti-PD-1-Resistenz bei metastasierendem Melanom und Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat die Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Mindestens 6 Wochen vorherige Anti-PD-1-Therapie mit dokumentierter klinischer oder radiologischer Progression. Die letzte Anti-PD-1-Therapie muss innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme erfolgen.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen Melanoms oder Nierenzellkarzinoms im Stadium III oder metastasierten (Stadium IV).
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 Tumor, der die Kriterien für eine Zielläsion gemäß RECIST 1.1 erfüllt und durch Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie erhalten wurde.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie, definiert als Erfüllung aller der folgenden Kriterien:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Personen mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl aufweisen müssen).

  • und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
  • und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen

• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • ODER wenn Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dl, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min

• Angemessene hämatologische Funktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie, definiert als Erfüllung aller der folgenden Kriterien:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • und absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/l ohne Unterstützung durch Filgrastim
  • weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3000/l
  • und Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l

• Angemessene Gerinnungsfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

  • INR < 1,5 × ULN
  • ODER bei Probanden, die Warfarin oder LMWH erhalten, müssen die Probanden nach Ansicht des Prüfarztes klinisch stabil sein, ohne Anzeichen einer aktiven Blutung, während sie eine Antikoagulanzientherapie erhalten. Die INR für diese Probanden kann 1,5 × ULN überschreiten, wenn dies das Ziel der Antikoagulanzientherapie ist.
• Angemessene Lungen- und Herzfunktion für HD IL-2 (wird klinisch beurteilt)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen vor der Verabreichung des Arzneimittels einen bestätigten negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Männliche Probanden, die nicht chirurgisch steril (Vasektomie) sind, müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen.
• Die Toxizitäten des Probanden von früheren Behandlungen müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Zweite aktive Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von lokalisiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs unter aktiver Überwachung.
• Aktive symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Vorbehandelte Metastasen oder asymptomatische Metastasen sind erlaubt. Der Patient kann zwischen den Behandlungen bestrahlt werden, wenn dies medizinisch erforderlich ist.
• Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung, außer bei kleineren Eingriffen.
• Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung.
• Schwere oder nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina, innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Hat einen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte.
• Hat einen psychischen oder medizinischen Zustand, der den Patienten daran hindert, seine Einverständniserklärung abzugeben oder an der Studie teilzunehmen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder IL-2 oder einen ihrer Bestandteile.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose.
• Gleichzeitige systemische Steroidtherapie mit Dosen über dem physiologischen Niveau (mehr als 10 mg Prednison täglich).
• Aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple behandlungsbedürftige Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Die Patienten dürfen keine anderen immunsuppressiven Medikamente als physiologische Ersatzdosen von Prednison (weniger als 10 mg pro Tag bei der Aufnahme) oder gleichwertige Steroide einnehmen. Asymptomatische Patienten oder solche, die mit nicht-immunsuppressiven Medikamenten stabil sind, kommen in Frage.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und der Proband muss sich von den akuten toxischen Wirkungen des Regimes erholt haben, mit Ausnahme von vorherigem Anti-PD-1.