Transanale versus laparoskopische totale mesorektale Exzision bei Rektumkarzinom. (taTME)

Diese Studie ist als prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppen-Nichtunterlegenheitsstudie konzipiert. Die Patienten werden randomisiert und einer transanalen mesorektalen Exzision (TaTME) oder einer laparoskopischen mesorektalen Exzision (LpTME) im Verhältnis 1:1 zugewiesen, basierend auf einer zentralisierten computergenerierten, blockierten Randomisierungsliste, die nach Zentren stratifiziert ist. Sechs Zentren werden beteiligt sein. Innerhalb jedes Zentrums wird eine Blockgröße von vier verwendet, geschichtet nach Geschlecht und Alter (±3 Jahre). Für die Datenerhebung wird von der Förderstelle ein zentrales elektronisches Datenerfassungssystem aufgebaut. Alle teilnehmenden Chirurgen und Zentren müssen ihre bisherigen Erfahrungen mit TaTME dokumentieren (mindestens 10 dokumentierte Eingriffe sind erforderlich). Darüber hinaus werden sie aufgefordert, ein Video einzureichen, das ihre Operationstechnik bei der Durchführung einer TaTME-Operation zeigt (das Video darf keinen Hinweis auf die Patienten-ID enthalten und dient ausschließlich der Demonstration der Technik des teilnehmenden Chirurgen). Das Video wird vor Beginn des Rekrutierungsprozesses von der Förderstelle überprüft, um das Verfahren zu standardisieren. In jedem Zentrum muss das chirurgische Team vor Beginn der effektiven Rekrutierung von Patienten für die Studie mindestens 4 TaTME-Operationen auf der Grundlage des angenommenen standardisierten Verfahrens zur Kalibrierung der teilnehmenden Chirurgen durchführen.

Alle statistischen Analysen werden auf der Grundlage der „Intention to Treat“ durchgeführt.

Statistische Methodik Die Studie ist als Nichtunterlegenheitsstudie konzipiert. In statistischer Hinsicht wird die Studie feststellen, ob die Anastomosenrate (%) für die experimentelle Behandlung nicht schlechter ist als die Anastomosenrate (%) für die Standardbehandlung um mehr als eine spezifische Nicht-Unterlegenheitsgrenze, δ, festgelegt auf 0,05, mit δ bezeichnet die Differenz der Anastomosenratenraten (experimentell vs. Kontrolle). Formal wird die Studie die einseitige Nullhypothese H0: δ > = 5 % gegenüber der Alternative H1: δ < 5 % testen und die Nullhypothese mit einem Signifikanzniveau von 5 % verwerfen, wenn die Obergrenze eines Standards überschritten wird Das asymptotische 90-%-Konfidenzintervall für den Unterschied in den Proportionen liegt unterhalb der 5-%-Nichtunterlegenheitsgrenze.

Stichprobengröße In neueren Studien (1-5) lag die geschätzte Rate der Anastomoseninsuffizienz ("Versagen") (%) bei der Standard-LpTME (Kontrolltechnik) zwischen 6,4 und 18,8 % (Median der Studien, 13 %), während bei den beiden neuere Studien zur Bewertung von TaTME (experimentelle Technik) betrugen 6,7 % bzw. 8,6 % (was zu einer gewichteten Rate von 7 %). Die Forscher stellten daher die Hypothese einer Misserfolgsrate von 13 % (was äquivalent eine "Erfolgs"-Rate von 87 %) im Kontrollarm und eine grobe (relative) Verringerung von 6 % (4,6 %) im Versuchsarm (was äquivalent eine "Erfolgs"-Rate von 87 %) Erfolgsquote von 93 %) gegenüber dem Standardarm. Basierend auf der Nicht-Unterlegenheitshypothese und den obigen Ergebnissen und unter der Annahme einer Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 0,05 sind insgesamt 184 Patienten (92 für jeden Arm) erforderlich, d. h. wenn es einen echten Unterschied zugunsten der experimentellen Behandlung von gibt 6 %, dann müssen sich 184 Patienten zu 80 % sicher sein, dass die obere Grenze eines einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls (oder äquivalent eines zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls) einen Unterschied zugunsten der Standardgruppe von mehr ausschließt als 5%. Die Einschlussfrist beträgt 2 Jahre. Die Ergebnisse werden innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der Rekrutierung verfügbar sein. Die Prüfärzte werden eine Ausfallrate von 18 % (d. h. eine Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 5 %) als noch akzeptabel und klinisch nicht abweichend betrachten, da dieser Wert unter der im Standard-LpTME geschätzten maximalen Ausfallrate von 18,8 % liegt. Darüber hinaus wurde die Nichtunterlegenheitsgrenze von 5 % kürzlich auch in einer ähnlichen Studie (ETAP-GRECCAR 11 TRIAL) angegeben (unter der Annahme, dass die Umwandlung in ein „Fehler“-Ereignis geöffnet wird), die unter clinicalTrials.gov registriert ist. NCT02584985.

Statistische Analyse Es werden sowohl Per-Protocol- als auch Intention-to-treat-Analysen durchgeführt, wie derzeit in der Literatur empfohlen. Beschreibende Daten für kontinuierliche Variablen werden je nach Bedarf als Mittelwert (Standardabweichung [SD]) oder Median (25. und 75. Perzentile) angegeben. Deskriptive Daten für kategoriale Variablen werden als Anzahl der Beobachtungen (Prozent) angegeben. Für kontinuierliche Variablen wird der univariate Vergleich zwischen LpTME und TaTME durch den Student's t-Test für normalverteilte Daten (basierend auf dem Kolmogorov-Smirnov-Test) oder den Mann-Whitney-U-Test für nicht normalverteilte Daten durchgeführt. Der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test sowie gegebenenfalls der Kruskal-Wallis-Test werden zum Vergleich diskreter Variablen verwendet. Zusätzlich werden logistische Regressionsmodelle durchgeführt und gegebenenfalls eine Überlebensanalyse der postoperativen binären Ergebnisse durchgeführt. Alle statistischen Tests werden unter Verwendung des Statistikpakets SPSS, Version 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) für Windows (Microsoft, Redmond, WA) durchgeführt.

Studienablauf:

Die Studienverfahren bestehen aus einer (kombinierten) tiefen anterioren Resektion mit zwei Teams mit transanaler TME unter Verwendung einer laparoskopischen Abdominalunterstützung. In allen Fällen wird ein laparoskopischer abdominaler Zugang erreicht, gefolgt von einer Durchtrennung der unteren Mesenterialgefäße, einer Mobilisierung des proximalen Dickdarms und einer Demontage der Milzflexur. Die transanale TME wird entweder gleichzeitig oder nach den oben genannten Schritten durchgeführt. Nach dem Tabaksbeutelverschluss des Rektums unterhalb des Tumors wird die transanale endoskopische TME-Dissektion zirkulär fortgesetzt, bis die Peritonealhöhle anterior erreicht wird. Nach vollständiger Mobilisierung des Rektosigmoids wird die Probe transanal oder über eine Pfannenstiel-Inzision mit anschließender kolorektaler Anastomose entnommen und ein temporäres Ableitungsstoma angelegt, das nach einer Operation bei dieser Krebsart Standard ist. Am Ende des chirurgischen Eingriffs wird eine makroskopische Untersuchung der Probe durch den Chirurgen in Zusammenarbeit mit dem Pathologen durchgeführt.

Postoperative Betreuung und Nachsorge:

Alle in die Studie aufgenommenen Patienten werden nach denselben standardmäßigen postoperativen Protokollen behandelt. Postoperative Besuche und onkologische Nachsorgebesuche werden gemäß der Standardpraxis und den onkologischen Ergebnissen durchgeführt. Die Dauer der postoperativen Nachsorge für jeden Patienten beträgt 3 Jahre.

EIGENTUM DER DATEN UND VERÖFFENTLICHUNG

Die einzelnen teilnehmenden Zentren sammeln die Daten, die dann zentral von den Förderzentren ausgewertet werden. Das fördernde Zentrum wird sich bemühen, diese Daten in einer angemessenen wissenschaftlichen Zeitschrift zu veröffentlichen und die Ergebnisse mit den Hauptprüfern (PIs) aller beteiligten Zentren zu teilen.

NEBENWIRKUNGEN

Alle unerwünschten Ereignisse werden dem fördernden Zentrum per Case Report File (CRF) gemeldet. Das fördernde Zentrum sammelt dann die Daten und benachrichtigt umgehend die PIs und Ethikkommissionen aller teilnehmenden Zentren.