Transanale versus laparoscopische totale mesorectale excisie voor rectumkanker. (taTME)

Deze studie is opgezet als een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, open-label, non-inferioriteitsstudie met parallelle groepen. De patiënten worden gerandomiseerd en toegewezen aan transanale mesorectale excisie (TaTME) of laparoscopische mesorectale excisie (LpTME) in een verhouding van 1:1, op basis van een gecentraliseerde computer gegenereerde, geblokkeerde randomisatielijst gestratificeerd per centrum. Er zullen zes centra bij betrokken zijn. Binnen elk centrum wordt een blokgrootte van vier gehanteerd, gestratificeerd naar geslacht en leeftijd (±3 jaar). Het promotiecentrum voor gegevensverzameling zal een centraal elektronisch gegevensverzamelingssysteem genereren. Alle deelnemende chirurgen en centra moeten hun eerdere ervaring met TaTME documenteren (er zijn minimaal 10 gedocumenteerde procedures vereist). Bovendien zullen ze worden uitgenodigd om een ​​video in te dienen waarin hun chirurgische techniek wordt getoond bij het uitvoeren van een TaTME-operatie (deze video mag geen verwijzing naar de patiënt-ID bevatten en wordt uitsluitend gebruikt om de techniek van de deelnemende chirurg te demonstreren). De video wordt beoordeeld door het promotiecentrum om de procedure te standaardiseren, voorafgaand aan het begin van het wervingsproces. In elk centrum moet het chirurgisch team minimaal 4 TaTME-operaties uitvoeren op basis van de goedgekeurde gestandaardiseerde procedure om de deelnemende chirurgen te kalibreren, voordat wordt begonnen met effectieve rekrutering van patiënten voor het onderzoek.

Alle statistische analyses worden uitgevoerd op basis van "intention to treat".

Statistische methodologie De studie is opgezet als een non-inferioriteitsstudie. In statistische termen zal de studie vaststellen of het anastomosepercentage (%) voor de experimentele behandeling niet slechter is dan het anastomosepercentage (%) voor de standaardbehandeling met meer dan een specifieke non-inferioriteitsmarge, δ, ingesteld op 0,05, met δ geeft het verschil in anastomosesnelheid aan (experimenteel vs. controle). Formeel zal de studie de eenzijdige nulhypothese H0: δ > = 5% testen versus de alternatieve H1: δ < 5%, en de nulhypothese verwerpen met een significantieniveau van 5% als de bovengrens van een standaard asymptotisch 90% betrouwbaarheidsinterval voor verschil in verhoudingen ligt onder de 5% non-inferioriteitsmarge.

Steekproefomvang In recente studies (1-5) varieerde de schatting van het lekpercentage ("falen") (%) in de standaard LpTME (controletechniek) van 6,4 tot 18,8 % (mediaan van studies, 13%), terwijl in de twee recente studies die TaTME (experimentele techniek) evalueerden, was respectievelijk 6,7% en 8,6% (resulterend in een gewogen percentage van 7%). De onderzoekers veronderstelden daarom een ​​faalpercentage van 13% (wat overeenkomt met een "succes"-percentage van 87%) in de controle-arm en een ruwe (relatieve) vermindering van 6% (4,6%) in de experimentele arm (dat betekent equivalent een " slagingspercentage van 93%) ten opzichte van de standaardarm. Op basis van de non-inferioriteitshypothese en de bovenstaande bevindingen, en uitgaande van een non-inferioriteitsgrens van 0,05, zijn in totaal 184 patiënten (92 voor elke arm) nodig, d.w.z. als er een echt verschil is in het voordeel van de experimentele behandeling van 6%, dan moeten 184 patiënten er voor 80% zeker van zijn dat de bovengrens van een eenzijdig 95% betrouwbaarheidsinterval (of equivalent een 90% tweezijdig betrouwbaarheidsinterval) een verschil uitsluit ten gunste van de standaardgroep van meer dan 5%. De opnameperiode zal 2 jaar bedragen. De resultaten zullen binnen 3 jaar na aanvang van de werving beschikbaar zijn. De onderzoekers beschouwen een faalpercentage van 18% (d.w.z. een non-inferioriteitsgrens van 5%) als nog steeds acceptabel en klinisch niet verschillend, aangezien deze waarde lager is dan het maximale faalpercentage van 18,8% dat wordt geschat in de standaard LpTME. Bovendien is de non-inferioriteitsgrens van 5% onlangs ook aangegeven in een soortgelijke studie (ETAP-GRECCAR 11 TRIAL) (uitgaande van conversie naar opening als "failure"-gebeurtenis), geregistreerd op clinicalTrials.gov, NCT02584985.

Statistische analyse Zowel per-protocol als intention-to-treat analyse zullen worden uitgevoerd, zoals momenteel aanbevolen in de literatuur. Beschrijvende gegevens voor continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelde (standaarddeviatie [SD]) of mediaan (25e en 75e percentiel), naargelang het geval. Beschrijvende gegevens voor categorische variabelen worden gerapporteerd als aantal waarnemingen (percentage). Voor continue variabelen wordt een univariate vergelijking tussen LpTME en TaTME uitgevoerd door de Student's t-test voor normaal verdeelde gegevens (gebaseerd op de Kolmogorov-Smirnov-test) of de Mann-Whitney U-test voor niet-normaal verdeelde gegevens. De chi-kwadraattoets, of de Fisher exact-toets, evenals de Kruskal-Wallis-toets, naargelang het geval, zullen worden gebruikt voor het vergelijken van discrete variabelen. Logistische regressiemodellen zullen aanvullend worden uitgevoerd en overlevingsanalyse van postoperatieve binaire uitkomsten, indien van toepassing. Alle statistische tests worden uitgevoerd met behulp van het statistische pakket SPSS, versie 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) voor Windows (Microsoft, Redmond, WA).

Studieprocedure:

Studie procedures zullen bestaan ​​uit 2-team (gecombineerde) lage anterieure resectie met transanale TME met behulp van laparoscopische abdominale assistentie. In alle gevallen zal laparoscopische toegang tot de buik worden verkregen, gevolgd door doorsnijding van de vaten van het onderste mesenterium, mobilisatie van het proximale colon en het verwijderen van de miltflexie. Transanale TME wordt tegelijkertijd of volgens de bovenstaande stappen uitgevoerd. Na het sluiten van het rectum onder de tumor, zal de transanale endoscopische TME-dissectie langs de omtrek doorgaan totdat de peritoneale holte anterieur is binnengegaan. Na volledige mobilisatie van het rectosigmoïd wordt het monster transanaal geëxtraheerd of met behulp van een Pfannenstiel-incisie, gevolgd door colorectale anastomose, en wordt een tijdelijk omleidend stoma aangelegd, wat standaardzorg is na een operatie voor dit type kanker. Aan het einde van de chirurgische procedure zal een macroscopisch onderzoek van het monster worden uitgevoerd door de chirurg in samenwerking met de patholoog.

Postoperatieve zorg en opvolging:

Alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen worden behandeld volgens dezelfde standaard postoperatieve protocollen. Postoperatieve bezoeken en oncologische follow-upbezoeken zullen plaatsvinden volgens de standaardpraktijk en oncologische uitkomsten. De duur van de postoperatieve follow-up voor elke patiënt is 3 jaar.

GEGEVENS EIGENDOM EN PUBLICATIE

De afzonderlijke deelnemende centra verzamelen de gegevens die vervolgens centraal door het promotiecentrum worden geanalyseerd. Het promotiecentrum streeft ernaar deze gegevens te publiceren in een adequaat wetenschappelijk tijdschrift en de resultaten te delen met de hoofdonderzoekers (PI's) van alle deelnemende centra.

BIJWERKINGEN

Alle ongewenste voorvallen worden via Case Report File (CRF) aan het promotiecentrum gemeld. Het promotiecentrum verzamelt vervolgens de gegevens en stelt de PI's en ethische commissies van alle deelnemende centra onmiddellijk op de hoogte.