Dexamethason, Carfilzomib und Nivolumab mit Pelareorep für rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ein multiples Myelom haben, das den diagnostischen Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) entspricht oder entsprach

• In Arm 3, aber nicht in Arm 1 oder 2, müssen die Patienten eine messbare Krankheit haben, die als eine der folgenden definiert ist:

  • Monoklonales Protein im Serum ≥ 0,5 g/dL durch Proteinelektrophorese
  • ≥ 200 mg monoklonales Protein im Urin beim 24-Stunden-Elektrophorese-Screening
  • Wenn kein m-Spike vorhanden ist, beteiligte Immunglobulin-freie Leichtkette im Serum ≥ 100 mg/l UND ein anormales Verhältnis der leichten Ketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65)
• Fortschreitende Erkrankung oder klinischer Rückfall zum Zeitpunkt des Studieneintritts gemäß IMWG-Definition

• Nur Arm ONE: Die Patienten müssen Carfilzomib-naiv sein und ≥ 2 vorherige Therapielinien erhalten haben und müssen ein IMiD, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-Cluster of Differentiation 38 (CD38)-Antikörper wie unten definiert enthalten haben

  • IMiD-Exposition: Mindestens 1 Zyklus vorheriger Behandlung, sofern nicht aufgrund einer Unverträglichkeit abgebrochen
  • Exposition gegenüber CD38-Antikörpern: Mindestens 4 Dosen, sofern nicht aufgrund einer Unverträglichkeit abgebrochen
  • Exposition gegenüber Proteasom-Inhibitoren: Mindestens 1 Zyklus vorheriger Behandlung, sofern nicht aufgrund einer Unverträglichkeit abgebrochen
• Nur Arm ZWEI und DREI: Die Patienten müssen ≥ 3 vorherige Therapielinien erhalten haben und müssen ein immunmodulatorisches Imid-Medikament (IMiD), einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper wie oben zusammen mit einem Nachweis einer Proteasom-Inhibitor-Resistenz, definiert als weniger als oder, enthalten haben gleich stabiler Erkrankung mit vorheriger Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor enthaltenden Regime in moderaten Dosen, definiert als Carfilzomib 27+ mg/m²/Woche (Woche), Bortezomib 1,3+ mg/m²/Woche subkutan (SQ) oder IV oder Ixazomib 3+ mg /Woche oral (PO)
• Sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet
• Für die Eignung ist ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %) erforderlich. Diejenigen Patienten mit einem niedrigeren Leistungsstatus, der ausschließlich auf Knochenschmerzen als Folge des multiplen Myeloms basiert, sind geeignet
• Eine vorherige autologe und/oder allogene Transplantation ist zulässig, obwohl die Transplantation mehr als 90 Tage vor der Registrierung stattgefunden haben muss
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/µL für mindestens eine Woche vor dem Screening
• Thrombozytenzahl ≥ 70.000 und Thrombozytentransfusionsunabhängig für eine Woche vor dem Screening (Thrombozytenzahl darf bis auf 50.000 sinken, wenn > 50 % Plasmazellen beim Screening, Aspirat oder Kernbiopsie)
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, wie von Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) oder Cockcroft-Gault definiert
• Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 %
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Die Auswirkungen von Pelareorep und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht natürlich postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)

• Die Patientin muss bereit sein, die folgenden Fertilitätsanforderungen zu erfüllen:

  • Männliche Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 7 Monate danach eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
  • Weibliche Patienten müssen entweder postmenopausal sein, keine Menstruation ≥ 2 Jahre haben, chirurgisch sterilisiert sein, bereit sein, zwei angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder zustimmen, ab dem Screening und für 5 Monate nach der letzten Behandlung bei allen Patientinnen auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten
  • Die Patientinnen müssen zustimmen, während der Protokolltherapie und für mindestens 7 Monate nach Beendigung der Behandlung (bei Männern) und 5 Monate nach Beendigung der Behandlung (bei Frauen) kein Blut, Sperma/Eizellen zu spenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B oder C aufgrund des Risikos einer viralen Infektiosität von Pelareorep
• Bekannte pulmonale Hypertonie
• Patienten, die andere Prüfsubstanzen gegen Myelom erhalten
• Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein, Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom, primäre Amyloidose (AL-Amyloidose) und Waldenstrom-Makroglobulinämie
• Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 der Studie einer Anti-Myelom-Behandlung, Strahlentherapie, Plasmapherese oder größeren Operation (wie vom Prüfarzt definiert) unterzogen haben. Patienten können eine Begleittherapie mit Bisphosphonaten und niedrig dosierten Kortikosteroiden (z. B. Prednison bis zu, aber nicht mehr als 10 mg oral täglich oder ein Äquivalent) zur Symptombehandlung und bei Begleiterkrankungen erhalten
• Unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Protokolltherapie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Protokollbehandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden