Dexamethason, Carfilzomib a Nivolumab s Pelareorepem pro relaps/refrakterní mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít mnohočetný myelom, který vyhovuje nebo vyhovuje diagnostickým kritériím International Myelom Working Group (IMWG)

• V rameni 3, ale ne v rameni 1 nebo 2, musí mít pacienti měřitelné onemocnění definované jako kterékoli z následujících:

  • Sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl pomocí proteinové elektroforézy
  • ≥ 200 mg monoklonálního proteinu v moči při screeningové 24hodinové elektroforéze
  • Pokud není přítomen žádný m-spike, účastní se sérový volný lehký řetězec imunoglobulinu ≥ 100 mg/l A abnormální poměr lehkého řetězce v séru (< 0,26 nebo > 1,65)
• Progresivní onemocnění nebo klinický relaps v době vstupu do studie, jak je definováno IMWG

• Pouze rameno ONE: Pacienti musí být naivní s carfilzomibem a dostávat ≥ 2 předchozí linie terapie a musí zahrnovat IMiD, inhibitor proteazomu a protilátku proti seskupení diferenciace 38 (CD38), jak je definováno níže

  • Expozice IMiD: Alespoň 1 cyklus předchozí léčby, pokud nebyla zastavena z důvodu intolerance
  • Expozice protilátce CD38: Nejméně 4 dávky, pokud není zastavena z důvodu nesnášenlivosti
  • Exponovaný inhibitor proteazomu: Alespoň 1 cyklus předchozí léčby, pokud nebyla zastavena z důvodu intolerance
• Pouze rameno 2 a 3: Pacienti musí dostat ≥ 3 předchozí linie terapie a musí obsahovat imunomodulační imidový lék (IMiD), inhibitor proteazomu a protilátku anti-CD38, jak je uvedeno výše, spolu s důkazem rezistence k inhibitoru proteazomu definované jako nižší než nebo rovná se stabilnímu onemocnění s předchozí léčbou režimem obsahujícím inhibitor proteazomu ve středních dávkách definovaných jako karfilzomib 27+ mg/m²/týden (týden), bortezomib 1,3+ mg/m²/týden subkutánně (SQ) nebo IV nebo ixazomib 3+ mg /týden ústně (PO)
• Pro tuto studii jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin
• Pro způsobilost je vyžadován výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %). Vhodné jsou ti pacienti s nižším výkonnostním stavem pouze na základě bolesti kostí sekundární k mnohočetnému myelomu
• Předchozí autologní a/nebo alogenní transplantace je povolena, ačkoli k transplantaci muselo dojít dříve než 90 dnů před registrací
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/µl po dobu alespoň jednoho týdne před screeningem
• Počet krevních destiček ≥ 70 000 a nezávislá na transfuzi krevních destiček po dobu jednoho týdne před screeningem (počet krevních destiček může být snížen na 50 000, pokud > 50 % plazmatických buněk při screeningu aspirátu nebo biopsie jádra)
• Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, jak je definována společností Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) nebo Cockcroft-Gault
• Celkový bilirubin < 1,5 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3x vyšší než ústavní horní hranice normálu
• Ejekční frakce levé komory ≥ 40 %
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči. Účinky pelareorepu a nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Žena v plodném věku (FCBP) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)

• Pacient musí být ochoten splnit požadavky na plodnost, jak je uvedeno níže:

  • Muži musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie a 7 měsíců po ní
  • Pacientky musí být buď po menopauze, bez menstruace ≥ 2 roky, chirurgicky sterilizované, ochotné používat dvě adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce k zabránění otěhotnění, nebo musí souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuální aktivity počínaje screeningem a po dobu 5 měsíců po poslední léčbě u všech pacientek
  • Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev, spermie/vajíčka během protokolární terapie a alespoň 7 měsíců po ukončení léčby (u mužů) a 5 měsíců po ukončení léčby (u žen)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu

Kritéria vyloučení:

• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitida B nebo C kvůli riziku virové infekčnosti pelareorepu
• Známá plicní hypertenze
• Pacienti, kteří dostávají jakákoli jiná zkoumaná léčiva proti myelomu
• Polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein, syndrom kožních změn (POEMS), primární amyloidóza (AL amyloidóza) a Waldenstromova makroglobulinémie
• Pacienti, kteří podstoupili antimyelomovou léčbu, radioterapii, plazmaferézu nebo velký chirurgický zákrok (jak je definováno zkoušejícím) během 2 týdnů před cyklem 1 den 1 studie. Pacienti mohou dostávat souběžnou léčbu bisfosfonáty a nízkými dávkami kortikosteroidů (např. prednison až do 10 mg perorálně, ale ne více než 10 mg denně nebo jeho ekvivalent) pro zvládání symptomů a komorbidní stavy
• Nekontrolované onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, infarkt myokardu v předchozích 6 měsících nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože protokolární terapie má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku protokolární léčby matky, kojení by mělo být přerušeno