Desametasone, carfilzomib e nivolumab con Pelareorep per il mieloma multiplo recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere un mieloma multiplo che soddisfi o soddisfi i criteri diagnostici dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

• Nel braccio 3 ma non per i bracci 1 o 2, i pazienti devono avere una malattia misurabile definita come uno dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi proteica
  • ≥ 200 mg di proteina monoclonale nelle urine allo screening dell'elettroforesi delle 24 ore
  • Se non è presente alcun picco m, catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche coinvolte ≥ 100 mg/l E un rapporto anomalo delle catene leggere sieriche (< 0,26 o > 1,65)
• Malattia progressiva o recidiva clinica al momento dell'ingresso nello studio come definito da IMWG

• Solo braccio UNO: i pazienti devono essere naive al carfilzomib e aver ricevuto ≥ 2 linee di terapia precedenti e devono aver incluso un IMiD, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-cluster of differenziation 38 (CD38) come definito di seguito

  • Esposizione all'IMiD: almeno 1 ciclo di trattamento precedente a meno che non sia stato interrotto a causa di intolleranza
  • Esposizione agli anticorpi CD38: almeno 4 dosi a meno che non vengano interrotte a causa di intolleranza
  • Inibitore del proteasoma esposto: Almeno 1 ciclo di trattamento precedente a meno che non sia stato interrotto a causa di intolleranza
• Solo braccio DUE e TRE: i pazienti devono aver ricevuto ≥ 3 linee di terapia precedenti e devono aver incluso un farmaco immidico immunomodulatore (IMiD), un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38 come sopra insieme all'evidenza di resistenza all'inibitore del proteasoma definita come inferiore o uguale a malattia stabile con precedente trattamento con un regime contenente un inibitore del proteasoma a dosi moderate definite come carfilzomib 27+ mg/m²/settimana (settimana), bortezomib 1,3+ mg/m²/settimana per via sottocutanea (SQ) o IV o ixazomib 3+ mg /settimana per via orale (PO)
• Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questo studio
• Per l'idoneità è richiesto un performance status <2 (Karnofsky > 60%) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Sono ammissibili quei pazienti con un performance status inferiore basato esclusivamente sul dolore osseo secondario al mieloma multiplo
• È consentito un precedente trapianto autologo e/o allogenico, anche se il trapianto deve essere avvenuto più di 90 giorni prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/µL per almeno una settimana prima dello screening
• Conta piastrinica ≥ 70.000 e trasfusione piastrinica indipendente per una settimana prima dello screening (le piastrine possono scendere a 50.000 se > 50% di plasmacellule all'aspirato di screening o alla biopsia centrale)
• Clearance stimata della creatinina ≥ 30 mL/min come definita da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o Cockcroft-Gault
• Bilirubina totale < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40%
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima di iniziare la terapia. Gli effetti di pelareorep e nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Femmina in età fertile (FCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)

• Il paziente deve essere disposto a rispettare i requisiti di fertilità come di seguito:

  • I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per i 7 mesi successivi
  • Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa, prive di mestruazioni ≥ 2 anni, sterilizzate chirurgicamente, disposte a utilizzare due metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o accettare di astenersi dall'attività eterosessuale a partire dallo screening e per 5 mesi dopo l'ultimo trattamento in tutte le pazienti
  • I pazienti devono accettare di non donare sangue, sperma/ovuli durante l'assunzione della terapia del protocollo e per almeno 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento (per i maschi) e 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento (per le femmine)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C a causa del rischio di infettività virale di pelareorep
• Ipertensione polmonare nota
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale anti-mieloma
• Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, sindrome da alterazioni cutanee (POEMS), amiloidosi primaria (amiloidosi AL) e macroglobulinemia di Waldenstrom
• Pazienti sottoposti a trattamento anti-mieloma, radioterapia, plasmaferesi o intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 dello studio. I pazienti possono ricevere una terapia concomitante con bifosfonati e corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. prednisone fino a ma non più di 10 mg per via orale al giorno o suo equivalente) per la gestione dei sintomi e condizioni di comorbidità
• Malattia incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la terapia del protocollo ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento protocollare della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto